葉酸治療慢性腎衰竭患者高同型半胱氨酸血癥的研究

楊剛 許舒千 王艷 黃泊浩 班偉 白自躍 楊占路 高晗 李振祿

【摘要】目的 了解慢性腎衰竭（CRF）維持性血液透析患者血清同型半胱氨酸（Hcy）情況及葉酸治療最佳劑量。方法 隨機抽取我院資料完整的75例慢性腎衰竭行維持性血液透析患者空腹抽血，測定透析前血清Hcy的數值，并對高同型半胱氨酸血癥（HHcy）患者分成二個階段治療：第一階段，隨機抽取CRF伴HHcy75例，口服葉酸10 mg/d，45天后抽血測Hcy；第二階段，將口服葉酸10 mg/d，45天后血清Hcy仍高于正常值的患者，隨機抽取36例，改成葉酸15 mg/d，45天后測血清Hcy。結論 在患者選擇適合自己不同降壓藥物并控制好血壓的情況下，葉酸15 mg/d是治療CRF患者高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的最佳劑量。

【關鍵詞】慢性腎衰竭；同型半胱氨酸；葉酸

【中圖分類號】R692.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.28..02

【Abstract】Objective To investigate the serum homocysteine （ Hcy ） and the best dose of folic acid in maintenance hemodialysis patients with chronic renal failure （CRF）.Methods A total of 75 patients with chronic renal failure undergoing maintenance hemodialysis were randomly selected to determine the value of Hcy before dialysis， and the patients with hyperhomocysteinemia were divided into two stages： the first stage， the CRF with hhcy in 75 cases，folic acid 10 mg / d，and 45 days after oral determination of Hcy；In the second stage， the serum Hcy levels were still higher than normal in 45 days after oral folic acid 10 mg / d， 36 patients were randomly selected， and the serum Hcy was measured 45 days after the treatment with folic acid 15 mg/d.Conclusion Folic acid 15 mg / d is the best dose for the treatment of hyperhomocysteinemia （ hhcy ） in patients with CRF，when the patients choose their antihypertensive drugs and control their blood pressure.

【Key words】Chronic renal failure；homocysteine；folic acid

慢性腎衰竭（CRF）是指各種病因引起腎臟病變，并引起腎小球濾過率（GFR）下降及相關代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征。當肌酐清除率降至<10ml/min，血肌酐>707 umol/L，伴有明顯代謝性酸中毒癥狀時，需要行透析治療[1]。

同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸循環的正常代謝產物，是能量代謝時的重要中間產物，葉酸是Hcy代謝的輔酶，葉酸缺乏直接導致Hcy的升高。

目前HHcy被認為是心血管疾病的一個新的獨立危險因素。

國內胡大一教授等人對HHcy作了詳細研究指出HHcy定義：Hcy≥10 umol/L。近年來醫務工作者對CRF患者的Hcy升高都給予了關注。CRF患者的Hcy升高可能與葉酸、維生素B12攝入量不足，腎小球濾過率下降等病因有關。CRF患者血液透析時也會丟失一部分葉酸。我們對口服葉酸治療CRF患者HHcy劑量進行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究以我院血液透析科資料完整的患者中，隨機抽取75例CRF患者為研究對象，測量血液透析前空腹血漿同型半胱氨酸（Hcy）、血總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、血糖（FBG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL），按中國高血壓防治指南2010年關于Hcy≥10 umol/L診為HHcy的規定，確診HHcy患者75例，發病率為100%。

1.2 研究方法

葉酸片：天津力生制藥股份有限公司 國藥準字—H 12020215 包裝5 mg×100。將患者分為二個階段治療：第一階段，將CRF合并HHcy75例患者，口服葉酸10mg/d；第二階段，將口服葉酸10 mg/d 45天后血清Hcy仍高于正常值的患者，隨機抽取36例，口服葉酸15 mg/d，45天后抽血復查Hcy。研究顯示，慢性腎衰竭患者伴HHcy，口服葉酸15 mg/d為降低Hcy最佳劑量。

1.3 判定標準

（1）研究測定采用深圳萬瑞生物醫療電子股份有限公司生產的同型半胱氨測定試劑盒（酶法），參考范圍5～15 umol/L。

（2）按照《中國高血壓防治指南》2010年規定H型高血壓（HHT）定義，Hcy≥10 umol/L合并原發性高血壓。

（3）除外醉酒和藥物對Hcy的影響。

（4）除外合并有嚴重肝功能不全及免疫系統等疾病患者。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行統計分析。計數資料以例（n），百分數（%）表示，采用x2檢驗；計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

我院透析患者75例，糖尿病腎病15例，占20%；慢性腎炎36例，占48%；高血壓腎病8例，占10.7%，多囊腎7例，占9.3%，痛風腎1例，占1.3%，馬兜鈴酸腎病1例，占1.3%，另病因不明者7例，占9.3%；男性49例，占65.3%，女性26例，占34.7%，男性比女性高30.6%，兩者間有統計學差異（P<0.05），見表1。

葉酸治療第一階段，CRF合并HHcy患者75例，在患者服用適合自己降壓藥的情況下口服葉酸10 mg每日1次。服藥前及服藥后45天分別抽血測血漿Hcy值。測得服藥前Hcy平均值69.46±40.66?mol/L，服藥后Hcy平均值（31.39±10.54）?mol/L，Hcy下降54.81%，經統計學處理，有明顯統計學差異，P<0.05。見表2。

葉酸治療第二階段，在患者選擇適合自己的降壓藥物情況下，將口服葉酸10mg/d 45天后血清Hcy仍高于正常值的患者，隨機抽取36例，改成葉酸15mg/d，45天后測血清Hcy。服藥前Hcy平均值33.93±9.49?mol/L，服藥后平均值22.69±5.90?mol/L，前后下降21.37%，經統計學處理有明顯統計學差異，P<0.05。見表3。

3 討 論

文獻報道慢性腎衰竭維持性血液透析患者，血清葉酸水平低于正常健康人群，血液透析可使血清葉酸部分丟失。在慢性腎衰竭血液透析患者補充葉酸，補充葉酸劑量目前爭議不一，多數醫生補充葉酸是對慢性腎衰患者治療貧血，而葉酸治療慢性腎衰竭的HHcy不夠重視。

慢性腎衰竭發病機制眾說不一，但20世紀八十年代Brenner腎小球高濾過學說得到大家公認。動物實驗證實慢性腎衰竭的殘余腎單位腎小球率過濾Sinqle nephren GFR（SNGFR）增高（高濾過）血流量增高（高灌注）和毛細血管跨膜壓增高（高壓力）成為患者三高學說，或稱腎小球高濾過學說。其產生機制主要是殘余腎單位入球A較出球小A擴張更加顯著所致。一般認為入球小A擴張與擴血管物質前列腺素分泌過多，以及對血管緊張素Ⅱ（AnqⅡ）不敏感有關。而出球小A擴張較少則該動脈對AnqⅡ敏感性增強有關。入球小動脈對AnqⅡ敏感性降低與局部內皮細胞素質血管舒張因子（EDRF）現主要是NO分泌增多有關。

在“三高”血液動力學狀態下，腎小球可顯著擴展進而牽拉系膜細胞，周期性機械性牽拉系膜細胞，可以使膠原Ⅳ、Ⅰ、Ⅱ纖維鏈接蛋白和層粘連蛋白合成曾多、細胞外基質增多，腎小球肥大在某些程度內得到緩沖，并減輕腎小球壓力，增加腎小球順應性。然而大量細胞外基質積聚加以“三高”引起腎小球細胞形態和功能異常，又會使腎小球進一步損傷，最終發展成不可逆的病理即腎小球硬化。腎小球硬化是腎臟纖維化腎臟失去功能，而形成CRF。為維持生命，只有進行血液透析或者腹膜透析。病人在血液透析或腹膜透析時可引起血清葉酸部分丟失，因而需要補充葉酸。

HHcy對血管細胞直接毒性作用，特別是腎毛細血管三高情況下，更易使毛細血管內皮細胞損傷和功能減退。內皮細胞產生NO減少，產生大量氧自由基，釋放內皮素明顯升高，使血管收縮功能障礙，刺激血管平滑肌細胞過度增值，并向內膜下移動，吞噬過氧化物形成動脈粥樣硬化特征性泡沫細胞，促進血小板激活凝血和纖溶紊亂，形成微血栓，并進一步使腎小球入球小動脈和出球小動脈閉塞，腎小球進一步萎縮[2-3]。

我們認為CRF一定要補充較大劑量葉酸，盡量延緩腎A及腎臟微小A硬化[4]，延緩腎小球硬化時間和病理變化，緩解CRF病程進展[5]。

本研究75例CRF患者證實，全部病例患者血漿Hcy都高于正常水平，即CRF患者伴HHcy患病率為100%。75例CRF患者口服葉酸10mg/日使Hcy平均值下降54.81%，經統計學處理P<0.05。將口服葉酸10mg/d 45天后血清Hcy仍高于正常值的患者，隨機抽取36例，改成葉酸15mg/d，45天后測血清Hcy。治療前后Hcy平均值下降21.37%，經統計學處理P<0.05。

我們認為CRF伴HHcy者口服葉酸劑量為15mg/d最佳。

參考文獻

[1] 慢性腎功能不全患者血清葉酸水平及其相關分析.2013.3大連醫科大學

[2] 陳繼中，王艷鋒，陳小園，等.維持性血液透析患者血漿同型半胱氨酸水平及葉酸，維生素B12的干預效果[J].檢驗醫學，2011， 26（6）：410-412.

[3] 盧秀霞.腎性貧血患者血清鐵蛋白與葉酸檢測的價值[J].中國醫藥指南，2013，10（31）：248-249.

[4] 楊馥彥，陳小晶，邱少雄，等.聯合檢測葉酸與VitB12對貧血的意義[J].吉林醫學，2013，34（26）：5403-5404.

[5] 楊志娜，田衛東，崔 征，等.血清同型半胱氨酸水平與慢性腎功能不全分期的相關性分析[J].國際檢驗醫學雜志，2011，32（5）： 605-606.

本文編輯：李 豆