非霍奇金淋巴瘤與乙型肝炎病毒感染的相關性研究

魏巖 馮謙 董宇明

[摘要] 目的 探討非霍奇金淋巴瘤（NHL）與乙型肝炎病毒（HBV）感染的相關性。 方法 選取2010年1月～2017年10月我院收治的100例NHL患者作為觀察組，同期200名健康體檢者作為對照組。比較兩組之間的HBV感染率和乙肝表面抗原（HVsAg）陽性率，分析不同病例類型NHL患者的臨床資料與HBV感染的相關性。 結果 觀察組患者的HBV感染率為39%（39/100），HbsAg陽性率為27%（27/100）；對照組的HBV感染率及HbsAg陽性率分別為21%（42/200）和15%（30/200），組間差異均有統計學意義（P<0.05）。HBV的感染率不但與非霍奇金淋巴瘤的病理類型有相關性，而且也與其臨床分期有明顯相關性（P<0.05），但是HBV的感染率與患者年齡和性別無明顯相關性（P>0.05）。 結論 NHL與HBV感染具有一定的相關性，臨床上給予一定的重視。

[關鍵詞] 非霍奇金淋巴瘤；乙型肝炎病毒；感染；相關性

[中圖分類號] R733.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）05-0044-04

[Abstract] Objective To explore the correlation between non-Hodgkin's lymphoma （NHL） and hepatitis B virus （HBV） infection. Methods 100 NHL patients admitted in our hospital from January 2010 to October 2017 were selected as the observation group and 200 healthy subjects in the same period were selected as the control group. The HBV infection rate and the positive rate of hepatitis B surface antigen（HVSAg） between the two groups were compared. And the correlation between clinical data and HBV infection of NHL patients of different types was analyzed. Results The HBV infection rate in the observation group was 39% （39/100） and the positive rate of HbsAg was 27% （27/100）. The HBV infection rate and HbsAg positive rate in the control group was 21%（42/200） and 15%（30/200）， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The infection rate of HBV was not only correlated with the pathological type of non-Hodgkin's lymphoma， but also with the clinical stage（P<0.05）. However， the infection rate of HBV had no significant correlation with the age and gender of the patients（P>0.05）. Conclusion There is a certain correlation between NHL and HBV infection， and some attention should be given clinically.

[Key words] Non-Hodgkin's lymphoma； Hepatitis B virus； Infection； Correlation

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是一種世界范圍內發病率很高的血液系統惡性腫瘤，但近幾年該病有明顯上升趨勢，起源于淋巴結和淋巴組織的免疫系統惡性腫瘤，也可發生在淋巴結外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統[1]。WHO分類有多種，按淋巴組織腫瘤分型將NHL分為B細胞型、T細胞型和NK細胞型，而主要類型以B細胞型為主[2]。NHL發病原因至今仍然不明確，一般有免疫功能異常、病毒因素、細菌感染、遺傳學、物理及化學等方面。乙型病毒肝炎（HBV）是一種DNA病毒，呈球形，分為外殼和核心兩部分，具有嗜肝細胞和嗜淋細胞組織的特性。中國HBV感染率較高，感染者超過1.2億人。有研究顯示：HBV感染可能是NHL疾病發生的一個危險因素[3-5]。病毒感染可以導致機體免疫系統紊亂以及淋巴細胞增生，從而導致淋巴系統腫瘤的發生[6]，而目前幽門螺桿菌（Hp）、EB病毒、人類皰疹病毒6型和8型、丙型肝炎病毒及嗜人T淋巴細胞Ⅰ型病毒均被證實為NHL潛在的病因[7-9]。但有關HBV感染與NHL發生的報道較少。本文對NHL患者的臨床資料及分型分期進行統計學分析，旨在探討NHL與HBV感染的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經本人知情同意，本研究選取2010年1月～2017年10月于我院接受治療的NHL患者100例作為觀察組，所有患者診斷均為淋巴結組織活檢病理診斷，病理類型的判定標準依據2008年WHO制定的分類標準[10]。其中男68例，女32例，年齡22～90歲，平均（38.3±19.2）歲，采用1∶2比例進行病例研究，對照組200例，為同期我院體檢健康者，年齡均大于21歲，根據患者門診號進行隨機抽取，其中男145例，女55例，年齡22～88歲，平均（41.3±18.9）歲。兩組患者的性別、年齡等一般臨床資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 標本收集

觀察組與健康對照組血液標本采集均為空腹，且在患者知情同意下進行，采靜脈血4 mL，觀察組血液標本收集是在化療前，然后將其混勻、離心（3000×g，10 min），分離血清，-80℃冰箱中保存。

1.3血液標本檢測

對照組與觀察組進行人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體檢測。兩組均采用血清學酶聯免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測肝炎系列，檢測項目包括：甲肝抗體（HAVAb）、乙型肝炎表面抗原（HbsAg）、乙型肝炎表面表面抗體（HBsAb）、乙型肝炎e抗體（HBeAb）、乙型肝炎e抗原（HbeAg）和乙型肝炎核心抗體（HBcAb）、丙肝抗體（HCVAb）、戊肝抗體（HEVAb）。操作方法嚴格按照說明書進行。若化驗結果提示HbsAg（-）和HbeAg（-），而HBeAb（+）或HBcAb（+），也可判斷為乙型肝炎病毒感染陽性。

1.4 NHL的分類和分期

B細胞來源78例（簡稱B類）、T細胞來源21例（簡稱T類），NK細胞來源1例（簡稱NK類）。NHL的分期標準參照Ann Arbor分期[11]：21例NHL患者為I期，侵犯單個淋巴結區域（Ⅰ）或1個淋巴組織或單個結外部位（ⅠE）； 37例為Ⅱ期，侵犯2個或2個以上淋巴結區域，但均在膈肌的同側（Ⅱ），可伴同側的局限性結外器官侵犯（ⅡE）； 34例為Ⅲ期，病變侵犯膈肌兩側淋巴結區域（Ⅲ），可伴有結外器官侵犯（ⅢE）或脾侵犯（ⅢS）或兩者均侵犯（ⅢES）；Ⅳ期為8例，病變侵犯淋巴結以外的部位，一個或多個結外器官或組織受廣泛侵犯，伴或不伴淋巴結腫大。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。采用多元Logistic回歸分析，計數資料采用χ2檢驗，以[n（%）]表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間血化驗結果

觀察組HbsAg陽性率為27%，HBV感染率為39%；而對照組的HbsAg陽性率為15%，HBV感染率為21%，差異有統計學意義（P<0.05）；NHL患者HAVAb陽性率2%、HCVAb 陽性率1%、HEVAb的陽性率2%，對照組2%、2%、0.5%，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者中均無HIV感染。見表1。

2.2 100例NHL患者臨床資料與HBV感染的相關性

NHL患者中，B細胞型的HBV感染率明顯高于T細胞及NK細胞型，差異有統計學意義（P<0.05），說明B細胞淋巴瘤更易發生HBV感染，呈正相關；而臨床分期中，Ⅲ～Ⅳ期HBV感染率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統計學意義（P<0.05），說明Ⅲ～Ⅳ期患者更易發生HBV感染。在性別以及年齡方面，NHL與HBV感染率都無明顯相關性，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

NHL是一種全身惡性腫瘤，有明顯的異質性，多表現為無痛性淋巴結增大，可有發熱、盜汗、消瘦以及皮膚瘙癢等癥狀，若有腫大淋巴節壓迫癥狀，使患者呼吸費力、疼痛等。NHL的診斷必須依靠病理診斷，在男性腫瘤中居第8位、女性腫瘤第9位，病程發展迅速，其高發病率已經得到大家的重視[12]，臨床上根據NHL分期分型以及IPI評分等情況個體化治療，治療越來越復雜，如不早期準確治療，中位生存期較低，有轉化為白血病危險，預后極差。但是，NHL的病因迄今仍尚不明確，目前有免疫功能異常、病毒因素、細菌感染、物理化學以及遺傳學等致病學說，而病毒感染與NHL的發生發展有著重要的關系。有研究[13-14]表明，腫瘤是多種因素在不同階段共同作用的結果。病毒感染可以導致多種腫瘤的發生[15]。國外研究表明，HCV與B淋巴細胞的克隆性增殖息息相關，并探討了NHL患者與HCV感染率之間的關系[16-17]是呈正相關。在本研究中，對NHL100例患者與200例體檢患者進行HBV感染率比較，觀察組患者的HBV感染率為39%（39/100），HbsAg陽性率為27%（27/100），均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明HBV感染可能增加NHL的發病風險。本文在臨床確診的100例NHL患者中，對于3種病理類型不同的淋巴瘤與HBV感染進行分析探討，發現B細胞型的HBV感染率明顯高于T細胞及NK細胞型，差異有統計學意義（P<0.05），說明B細胞型淋巴瘤更易發生HBV感染，有正相關性，其機制可能是由于HBV感染和復制，活化NF-κB和P53信號通路，從而導致淋巴瘤的發生和發展。而臨床分期中，NHL患者中Ⅲ～Ⅳ期HBV感染率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統計學意義（P<0.05），說明Ⅲ～Ⅳ期患者更易發生HBV感染；在年齡及性別方面，NHL與HBV感染率均無明顯相關性。具體機制可能是HBV病毒進入血液循環后，會激活機體的免疫系統，長期的病毒復制會使機體免疫力下降，導致不能及時發現并清除腫瘤細胞，容易發生腫瘤[18-19]。HBV抗原與致敏淋巴細胞發生抗原抗體反應，造成機體免疫功能紊亂及淋巴細胞增生，最終導致惡性腫瘤的發生[20]。免疫系統可以清除HBV和破壞曾被HBV感染的宿主淋巴細胞，可能會產生淋巴細胞惡性增殖，導致NHL的發生[21]。

近年來，HBV感染與非霍奇金淋巴瘤的關系受到越來越多的關注。HBV是傳染性疾病，是世界范圍的衛生問題，我國是HBV高發流行區域，HBV感染率60%～70%，乙肝表面抗原攜帶率約7.18%。HBV是最小的病毒之一，也是最難治愈的病毒之一。有研究顯示HBsAg陽性患者外周血中有HBV特殊的核酸序列，HBV能感染單核細胞，可能在造血系統和淋巴腫瘤的發展過程中有一定作用，這是慢性HBV感染可能導致淋巴系統疾病的原因之一[22]。我們密切關注NHL與HBV的相關性，是由于HBV感染可對患者的治療產生不利影響[23]。NHL患者治療大部分為化療為主，化療藥物多數有細胞毒性，化療過程中應用激素治療，會加重肝臟負擔，導致病毒復制，引起HBV感染再激活，從而影響患者的治療及預后，可能因此延遲或中斷化療，降低患者總生存率。

本研究探討NHL與HBV感染的相關性，NHL患者HBV感染率高于一般人群，其中Ⅲ～Ⅳ期及B細胞型淋巴瘤與HBV感染具有相關性。HBV感染可能對NHL的發病有一定作用，臨床上應給予一定重視。因此，臨床上NHL患者早期因篩查HBV的檢查指標，治療前后均警惕HBV感染可能，并及時給予干預和治療。然而，在性別、年齡及其他亞型方面，NHL與HBV感染無相關性。考慮本文病例數有限，缺乏對大樣本的研究分析，可能引起結果誤差，我們尚需加大樣本量進一步研究證實。目前HBV與NHL的關系研究尚比較少，還需我們繼續努力，闡明其發病機制，為NHL患者的治療提供理論依據。

[參考文獻]

[1] Morin RD，Mendez-Lago M，Mungall AJ，et al. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma[J]. Narure，2011，476（7360）：298-303.

[2] Peveling-Oberhag J，Arcaini L，Hansmann ML，et al. Hepatitis C-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas. Epidemiology，molecular signature and clinical management[J]. Journal of Hepatology，2013，59（1）：169-177.

[3] Engels EA，Cho ER，Jee SH. Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in South Korea：A cohort study[J]. Lance Oncol，2010，11（9）：827-834.

[4] Ulcickas Yood M，Qusenerry CP Jr，Guo D，et al. Incidence of non-Hodgkin's lymphoma among individuals with chronic hepatitis B virus infection[J]. Hepatology，2007，46（1）：107-112.

[5] Wang F，Xu RH，Han B，et al. High incidnece of hepatitis B virus infection in B-cell subtype non-Hodgkin lymphoma compared with other cancers[J]. Cabcer，2007，109（7）：1360-1364.

[6] Friedberg JW，Sharman J，Sweetenham J，et al. Inhibition of Syk with fostamatinib diodium has significant clinicial activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lyphocytic leukemia[J]. Blood，2010，115（13）：2578-2585.

[7] Anderson LA，Pfeiffer R，Warren JL，et al. Hematopoietic malignancies associated with viral and alcoholic hepatitis[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17（11）：3069-3075.

[8] Cicci P，Piras G，Monne M，et al. Risk of malignant lymphoma following viral hepatitis infection[J]. Int J Hematol，2008，87（5）：474-483.

[9] Goldman L，Ezzat S，Mokhtar N，et al. Viral and non-viral risk facors for non-Hodgkin's lymphoma in Egypt：Heterogeneity by histological and immunological subtypes[J].Cancer Causes Control，2009，20（6）：981-987.

[10] 朱雄增. WHO（2008）惡性淋巴瘤分類解讀[J]. 診斷病理學雜志，2009，16（4）：241-245.

[11] 李開春，易克，曾曉穎，等. 非霍奇金淋巴瘤預后因素的初步分析[J]. 中華腫瘤防治雜志，2010，17（17）：1371-1373.

[12] Castillo JJ，Dalia S，Pascual SK. Association between red blood cell transfusions and development of non-Hodgkin lymphoma：A meta-analysis of observational studies[J]. Blood，2010，116（16）：2897-2907.

[13] Raj VS，Mou H，Smits SL，et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC[J]. Nature，2013，495（7440）：251-254.

[14] 謝智勇，馬新玥，萬莉，等. 羊地方性鼻內腫瘤病毒SU基因的克隆與原核表達[J]. 中國獸醫科學，2013，43（11）：1175-1179.

[15] 吳克復，馬小彤，鄭國光，等. 病毒的致癌作用和治癌作用[J]. 白血病.淋巴瘤，2012，21（6）：321-324.

[16] Lemon SM，McGivern DR. Is hepatitis C virus carcinogenic？[J]. Gastroenterology，2012，142（6）：1274-1278.

[17] 揭偉，郭瑞珍，唐文臺，等. 非霍奇金淋巴瘤與丙型肝炎病毒感染的相關性研究[J]. 腫瘤，2003，23（6）：479-480.

[18] 秦鑫添，呂躍，陳曉勤，等. HBV感染與非霍奇金淋巴瘤的關系[J]. 癌癥，2007，26（3）：294-297.

[19] Yang SH，Kuo SH. Reactivation of hepatitis B virus during rituximab treatment of a patient with follicular lymphoma[J]. Ann Hematol，2008，87（4）：325-327.

[20] Jiang S，Yang Z，Li W，et al. Re-evaluation of the carcinogenic significance of hepatitis B virus integration in hepatocarcinogenesis[J]. PLoS One，2012，7（9）：e40363.

[21] Bedognetti D，Zoppoli G，Sertoli MR，et al. Relevance of HBV/HBcAb screening in lymphoma patients treated in the Rituximabera[J]. Int J Hematol，2010，91（2）：342-344.

[22] Marcucci F，Mele A. Hepatitis viruses and non-Hodgkin lymphoma：Epdemiology，mechanisms of tumorigenesis，and therapeutic opportunities[J]. Blood，2011，117（6）：1792-1798.

[23] 陳伊明，謝亞萍，劉成印，等. 拉米夫定預防B細胞非霍奇金淋巴瘤患者化療后乙型肝炎病毒再激活的療效研究[J]. 中華醫院感染學雜志，2014，24（4）：796-798.

（收稿日期：2017-12-18）