EPO對糖尿病腎病患者糖尿病視網膜病變的作用

鄧欣然，陳方明

糖尿病視網膜病變(Diabeticretinopathy，DR)及糖尿病腎病(Diabeticnephropathy，DN)是糖尿病(Diabetesmellitus，DM)的常見并發癥。隨著老齡化社會的到來及人類生活方式的改變，DM、DR、DN的發生率逐年升高。目前約有25%的糖尿病患者并發DR，DR已成為了全球性工作人群的主要致盲性眼病之一[1,2]。在歐美國家DN已經成為終末期腎臟病(Endstagerenaldisease，ESRD)的首位病因[3]。因此，研究DM及其并發癥的診療具有重要的臨床意義及經濟價值。DN是DM患者最主要的微血管病變之一。ESRD患者多合并有腎性貧血，其主要原因為促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)絕對或相對不足，故規律補充EPO已經成為ESRD合并腎病貧血患者的常規治療手段。目前研究提示EPO在單純的DR的發生發展過程中起保護作用[4-5]， 但是否在DN致慢性腎功能不全合并腎性貧血的糖尿病患者中也發揮保護作用尚不清楚。故本研究擬初步觀察EPO對DN致慢性腎功能不全的糖尿病患者的DR的作用。

1資料與方法

1.1研究對象及分組 我院2009年6月至2015年12月期間在達州市第二人民醫院腎內科診斷為“2型糖尿病、單純型糖尿病視網膜病變糖尿病腎病、慢性腎功能不全”且定期眼科門診復查隨訪患者。入選標準：(1) 符合“2型糖尿病、糖尿病腎病、單純型糖尿病視網膜病變、慢性腎功能不全”診斷標準[1]；(2) 患眼視力≥0.1，屈光度≤±3.00Ds，中心固視；(3)無內眼手術史、重大外傷史及腦血管意外病史，依從性好；(4) 血壓正常或控制在(110-150/60-90)mmHg水平；(5) 血肌酐處于(177-442)μmol/L水平；(6) 120g/L≥血紅蛋白≥60g/L且之前未接受過EPO治療。排除標準：(1) 年齡>75歲或<18歲；(2) 有嚴重屈光間質渾濁者；(3) 有影響視網膜和脈絡膜的其他眼底病變者；(4)合并其他可能對研究結果造成重大影響的全身系統性疾病者。其中使用EPO(重組人促紅素注射液，1-1.3萬單位/周，皮下注射，沈陽三生)患者34例為EPO組，不同意使用EPO患者30例為對照組。病例一般資料組間差異無統計學意義。

1.2處理及觀察指標 所有患者除EPO治療不同外均接受DR常規治療(如：口服阿司匹林、安妥明、導升明等)及口服鐵劑、鈣劑、葉酸片、腎衰寧膠囊等治療。所有患者治療前及接受治療6月后均進行體格檢查、常規化驗檢查及眼科專科檢查。彩色眼底照相及眼底熒光血管造影(Fluorescencefundusangiography，FFA)。檢查方法：患眼0.5%復方托品酰胺充分散瞳，采用APS-B彩色數字眼底圖像分析系統(中國康華公司)采集5張非立體50°角眼底彩色照相圖片，然后進行FFA檢查。所有眼底照相和FFA檢查均由同一名眼底病專科醫師實施，檢查結果分析則由另一名專科醫師實施(該醫師設盲)。主要觀察指標包括：微動脈瘤、眼底出血、軟性滲出、硬性滲出、視網膜內微血管異常、視網膜/視乳頭新生血管 (NVE/NVD)、局部毛細血管無灌注區等。

1.3糖尿病視網膜病變療效評定標準，具體方法參考文獻實施[6]：

1.3.1顯 效

(1)視力進步≥4行，或視力≥1.0

(2)眼底改變顯示視網膜血管瘤數由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失；眼底出血量由(+++)減少到(+)、或由(++)到消失；滲出量由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、滲出改變有2項以上指標達到要求。

(3)眼底熒光血管造影顯示視網膜平均循環時間明顯縮短、黃斑水腫程度明顯減輕、視網膜毛細血管無灌注區縮小，血管滲漏明顯減輕。

1.3.2有 效

(1)視力進步≥2行。

(2)眼底改變顯示視網膜微血管瘤數由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失；眼底出血量由(+++)減少到(+)、或由(++)到消失；滲出量由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、滲出改變有1項以上指標達到要求。

(3)眼底熒光血管造影顯示視網膜平均循環時間明顯縮短、黃斑水腫程度明顯減輕、視網膜毛細血管無灌注區縮小，血管滲漏明顯減輕。

1.3.3無 效

各項指標未達到上述有效標準者。

1.3.4惡 化

(1)視力退步≥2行。

(2)眼底照相顯示視網膜出現新生血管等增殖性改變。

(3)眼底熒光血管造影顯示視網膜毛細血管無灌注區擴大，黃斑水腫加重，血管滲漏增加。

注：①視力檢查采用國際標準視力表，不及0.1者，按無光感，光感，手動，指數/33cm，0.02，0.04，0.06，0.08，0.1分級。每增進≥4級者為顯效；每增進≥2級者為有效。②(+)表示較少，易數；(++)表示較多，不易數；(+++)表示微血管瘤很多，不可數，出血及滲出量多，融合成片。③療效評定時，視力、眼底照相及熒光造影3項中需具備2項。

2結 果

2.1病例一般資料 一般資料包括性別、年齡、吸煙飲酒史、身高、體重、血壓、糖尿病病程、是否接受胰島素治療、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbAc1)、血紅蛋白(Hb)、血肌酐、甘油三酯、總膽固醇等。EPO及對照組組間一般資料差異無統計學意義(P>0.05，表1)，兩組之間具有統計學可比性。

2.2治療6月后隨訪時病例一般資料情況 治療6月后隨訪時，兩組Hb濃度均較治療前顯著升高，但EPO組患者Hb濃度顯著高于對照組(P<0.01)，血肌酐水平則低于對照組但差異無統計學意義(P>0.05)。EPO組血壓較對照組有所增高，但差異無統計學意義(P>0.05)。EPO組雙眼平均視力略好于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)；空腹血糖水平、HbAc1含量、甘油三酯、總膽固醇濃度等指標組間差異亦無統計學意義(P>0.05)(表2)。

2.3糖尿病視網膜病變治療后療效評價

2.3.1治療前后糖尿病視網膜病變眼底病變分期變化 治療前兩組間眼底微血管瘤數量、眼底出血及滲出程度等差異均無統計學意義(P>0.05)。經EPO治療6月后34名患者(68只眼)有1名1只眼發生視網膜新生血管，進展為IV期增殖型病變，對照30名患者有1名1只眼發生視網膜新生血管進展為IV期，1名患者1只眼并發視網膜脫離進展為VI期(表3)。

表1 兩組病例一般資料比較

表2 治療前后兩組病例一般資料比較

表3 治療前后糖尿病視網膜病變眼底病變分期變化

2.3.2治療后組間眼底病變療效比較EPO組患者治療后眼底微血管瘤數量、眼底出血滲出均明顯減輕，總有效率為48.5%，無效率為47.1%，但有2只眼由II期進展為III期，1只眼由III期進展為IV期，惡化率為4.4%；對照組患者經治療后眼底微血管瘤數量、眼底出血滲出也有所減輕，總有效率為35.0%，無效率為50.0%，但有1只眼由I期進展為II期，6只眼由II期進展為III期，1只眼由II期進展為IV期，1只眼由III期進展為VI期；惡化率為15.0%；兩組間經Ridit分析計算得u=3.497>2.58，P<0.01(表4)；說明在常規治療(對照組)的基礎上適量應用EPO效果優于單純常規治療，提示早期適量應用EPO可以減輕或延緩糖尿病腎病致慢性腎功能不全患者DR病變程度。

表4 兩種療法治療后糖尿病眼底病變的療效比較

3討 論

隨著人們生活水平的改善及老齡化社會的到來，糖尿病的發生率逐漸升高，糖尿病腎病及隨之而來的慢性腎功能不全、糖尿病眼底病變等并發癥發病率逐年升高。目前在西方國家，糖尿病已成為終末期腎病的主要原因。在我國其比例近年也逐漸升高。近年來DR的發病率也呈快速上升的趨勢。DR的發生和發展與發病年齡、病程、高血壓病、血糖控制的程度等多種因素密切相關。多種細胞因子的相互作用進而導致視網膜新生血管形成及血-視網膜屏障(blood-retinalbarrier，BRB)破壞是目前公認的糖尿病視網膜病變主要發病機制[7]。目前越來越多的研究表明EPO是新的獨立的糖尿病視網膜病變相關細胞因子[8,9]。EPO對多種神經系統損傷有保護作用，而視網膜作為中樞神經系統的外延部分，EPO同樣參與了缺血的視網膜神經元的保護。EPO可能通過減輕缺血過程中的炎癥反應及減少極細胞凋亡等途徑對糖尿病性視網膜病變時視網膜神經細胞的保護作用。視網膜中EPO受體的大量表達也許是對視網膜細胞在糖尿病應激時的一種補償反應。目前皮下注射或靜脈推注促紅細胞生成素是慢性腎功能不全并發腎性貧血的主要治療手段，最近有研究表明早期玻璃體內注射EPO可延緩大鼠DR的進展[10,11]。

本文采用常規皮下注射的給藥方式。給藥劑量參考慢性腎臟病臨床實踐指南(K/DOQI)。回顧性分析發現2型糖尿病致糖尿病腎病、慢性腎功能不全且并發單純型DR的患者皮下注射促紅細胞生成素后貧血得到部分糾正，糖尿病眼底病變較未使用者明顯好轉或進展相對緩慢，提示早期應用適量EPO可以減輕或延緩DR患者眼底病變程度，其具體機制有待研究。由于本研究為回顧性研究，且病例數少，僅對用藥6月患者視網膜的變化做了短期觀察，缺乏長期用藥后視網膜變化的隨訪，尚存在很多不足。尤其對晚期的增殖型糖尿病視網膜病變的治療是否同樣有效，是否引起視網膜新生血管的產生及其他副作用等，有待進一步的研究。

[1]李鳳鳴. 糖尿病視網膜病變.中華眼科學[M]. 北京: 人民衛生出版社, 2005.2165-2172.

[2]ANTONETTIDA,KLEINR,GARDNERTW.Diabeticretinopathy[J].NEnglJMed.2012,366(13): 1227-1239.

[3]NICHOLASSB,KALANTAR-ZADEHK,NORRISKC.Socioeconomicdisparitiesinchronickidneydisease[J].AdvChronicKidneyDis, 2015,22(1):6-15.

[4]WANGZY,ZHAOKK,ZHAOPQ.Erythropoietintherapyforearlydiabeticretinopathythroughitsprotectiveeffectsonretinalpericytes[J].MedHypotheses, 2011,76(2):266-268.

[5]MITSUHASHIJ,MORIKAWAS,SHIMIZUK,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsagainstretinalvascularregressionattheearlystageofdiabeticretinopathyinstreptozotocin-induceddiabeticrats[J].ExpEyeRes, 2013,106:64-73.

[6]鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M]. 北京: 中國醫藥科技出版社, 2002. 312.

[7]WANGS,PARKJK,DUHEJ.Noveltargetsagainstretinalangiogenesisindiabeticretinopathy[J].CurrDiabRep.2012,12(4):355-363.

[8]YAGHOOBIG,HEYDARIB,ZARBANA.DiabeticRetinopathyRiskFactors:PlasmaErythropoietinasaRiskFactorforProliferativeDiabeticRetinopathy[J].KoreanJournalofOphthalmologyKjo, 2014, 28(5):373-378.

[9]SEMERAROF,CANCARINIA,MORESCALCHIF,etal.Serumandintraocularconcentrationsoferythropoietinandvascularendothelialgrowthfactorinpatientswithtype2diabetesandproliferativeretinopathy[J].DiabetesMetab.2014,40(6):445-451.

[10]ZHANGJ,WUY,JINY,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsbothretinalvascularandneuronalcellsinearlydiabetes[J].InvestOphthalmolVisSci, 2008,49(2):732-742.

[11]MITSUHASHIJ,MORIKAWAS,SHIMIZUK,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsagainstretinalvascularregressionattheearlystageofdiabeticretinopathyinstreptozotocin-induceddiabeticrats[J].ExpEyeRes,2013,106:64-73.