雙環醇對抗神經病藥所致肝損傷脂質過氧化的抑制作用*

李斐 趙英歌 李德生 胡容

(解放軍總醫院 1.藥學部臨床藥學中心,2.藥品供應中心，3.內科臨床部神經內科，北京 100853)

肝臟是機體最大的腺體，也是藥物損傷的主要靶器官[1]。抗神經病藥進入人體后，會通過肝臟代謝，因此在患者服用抗精神病藥時，應當考慮到服藥劑量大小、時間長短。服藥時間過長，導致患者出現不同程度的肝損傷也是精神疾病患者停藥的主要原因之一[2]。雙環醇是我國第一個具有自主知識產權的一類新藥，具有較好的抗炎保肝效果[3-4]。本研究中將雙環醇應用于抗精神病藥所致肝損傷患者，探討其對肝損傷患者脂質過氧化的抑制作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月～2016年6月在我院就診的抗神經病藥所致肝損傷患者98例，所有患者均符合全國肝病協作組建議使用的藥物性肝病診斷標準[5]。其中男54例，女44例，年齡32～66歲，平均(46.38±5.49)歲。按照隨機數字表法將患者分為研究組和對照組各49例，研究組中男25例，女24例，年齡32～66歲，平均(46.58±5.48)歲；對照組中男29例，女20例，年齡32～66歲，平均(46.27±5.55)歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予一般支持，如低脂肪飲食、補充維生素、臥床休息等。對照組患者給予甘草酸二銨膠囊(生產廠家：江蘇正大晴天藥業股份有限責任公司，生產批號：20130102)治療，45mg/d。研究組患者給予雙環醇片(生產廠家：北京協和藥廠，生產批號：20130421)治療，75mg/d。兩組患者均治療4周。

1.3 療效判定[6]顯效：患者肝功能指標恢復至正常水平；有效：患者僅有一個及以上的肝功能指標沒有恢復至正常水平，但是各項指標下降幅度均超過50%；無效：患者的臨床癥狀無改善，或者未達到顯效或者有效的標準?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 觀察指標 肝功能指標：檢測患者的總膽紅素(TBIL)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、磷酸酶(ALP)。觀察兩組患者血清丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶(SOD)水平。記錄兩組患者不良反應。

1.5 統計學分析 采用 SPSS 17.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能指標比較 治療后，兩組患者肝功能指標均有顯著降低，且研究組改善效果較對照組顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者肝功能指標比較Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups

注：與治療前比較,①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2 兩組患者治療前后MDA、SOD水平比較 治療后，兩組患者SOD活性較治療前提高，MDA活性顯著降低，且研究組SOD活性高于對照組，MDA活性低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

Table2ComparisonofMDAandSODlevelsbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

組別MDA(U/ml)SOD(nmol/ml)治療前治療后治療前治療后對照組9 02±2 937 03±1 7483 48±12 3899 74±13 48研究組8 83±2 335 10±1 23①82 83±11 87121 74±12 72①t1 1832 4051 4132 521P1 1830 0210 1360 015

注：與治療前比較，①P<0.05

2.3 兩組患者療效比較 研究組患者中24例顯效，16例有效，總有效率為81.63%，高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應發生情況 兩組患者治療期間均未發生藥物不良反應。

表3 兩組患者療效比較(n,×10-2)Table 3 Comparison of curative effects between the two groups

3 討論

隨著臨床藥物種類的增多和廣泛的聯合用藥，藥源性肝損害發生率逐年上升[7-8]。精神疾病患者采用藥物治療時，聯合用藥較多，多數患者用藥劑量大，用藥時間常，甚至終身服藥，這些藥物的代謝產物會對患者的肝臟細胞膜造成嚴重損害，影響患者的肝功能，進而引起藥源性肝損傷[8-9]。有關研究指出，抗神經病藥所致肝損傷患者機體肝細胞異常特征為線粒體異常[9-10]。游離脂肪酸的β-氧化過程的ROS會使線粒體膜發生脂質過氧化，抑制氧化磷酸化的作用，進而加重患者的肝損傷程度[11-12]。臨床如何防治抗神經病藥所致肝損傷成為新近研究的熱點領域。

ALP主要存在于機體肝臟、骨骼以及腎臟中，由成骨細胞產生。當機體肝臟受到損傷時，經淋巴道和肝竇進入血液中，最終引起血清ALP水平顯著升高。血清ALT、TBIL、γ-GT、AST等均是反應肝臟損害程度的敏感指標[13-15]。本研究中，兩組患者治療后肝功能指標均有顯著降低，且研究組改善效果較對照組顯著，提示雙環醇能顯著改善抗神經病藥所致肝損傷。王宇明等人[16]曾探討雙環醇的保肝抗炎作用機制，并指出雙環醇能夠清除自由基，保護肝臟細胞膜，并且能夠保護干細胞和DNA免受損傷和減少細胞凋亡的發生。本研究與其研究結果一致。機體內的氧自由基可以通過非酶系統和酶系統產生，其中非酶系統能夠引起脂質過氧化作用。MDA可作為反應機體內脂質過氧化程度的觀察指標，SOD的活性可間接反應機體清除自由基的能力，因此可通過MDA、SOD活性觀察肝損傷患者脂質過氧化程度[17-19]。本研究結果顯示，兩組患者治療后SOD活性較治療前提高，且研究組活性高于對照組；兩組患者的MDA活性顯著降低，且研究組低于對照組。該結果提示雙環醇能夠有效抑制肝損傷患者機體脂質過氧化作用，猜測是因為雙環醇可起到保護線粒體的作用，同時清除氧自由基，使得機體脂質過氧化作用受到抑制[20]。另外，本研究中研究組患者治療效果較對照組顯著，且兩組患者均未出現藥物不良反應，提示雙環醇治療抗神經病藥所致肝損傷具有較好的安全性。

4 結論

本研究結果顯示，雙環醇能夠顯著改善神經病藥所致肝損傷患者的肝功能，顯著抑制機體脂質過氧化作用，且具有較好的安全性，可在臨床推廣使用。

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