妊娠期急性ST段抬高性心肌梗死2016年更新版譯評*

羅素新 趙若寒 何小剛 譚婉瑩 文益 杜新月 龍月華 羅明皓

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科, 重慶400000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)在妊娠期間的發生率雖然低(僅為每100000例中3～6例)，但孕產婦死亡率高達11%，胎兒死亡率9%。據報道，妊娠期急性ST段抬高性心肌梗死(st-segment elevation myocardial infarction, STEMI)中，16%由冠狀動脈夾層所致，非動脈粥樣硬化性的血栓栓塞占21%，冠狀動脈正常者占29%，冠狀動脈粥樣硬化伴或不伴冠狀動脈內血栓占43%。與大多數普通人群STEMI的發生機制存在較大差異，普通人群STEMI的發生與冠脈內粥樣斑塊破裂所致冠脈血栓形成相關。

目前對妊娠期AMI發生的病理生理機制的猜想是，妊娠期間過量的孕激素導致冠脈內膜及中膜的結締組織退行性變。妊娠期相關性高血壓以及妊娠期血容量和心輸出量的增加，對血管造成額外的壓力，并增加冠狀動脈夾層和斑塊破裂血栓形成的風險。盡管妊娠期存在這種獨特的病理生理過程，傳統的心血管疾病危險因素仍然對妊娠期STEMI的發生起著重要作用。有文獻報道，年齡30歲以上、非裔美國人、高血壓、糖尿病、長期制動和吸煙等為妊娠期AMI的危險因素。一些產科病情也是妊娠期AMI的重要危險因素，包括先兆子癇、血栓形成狀態、產后出血、輸注血液制品和產后感染等。

AMI可以在妊娠期的任何期間發生，每一個孕期都存在不同的診療挑戰。妊娠早期為器官發生階段，心臟導管術檢查所涉及的射線暴露及藥物治療都存在致畸風險，成為該階段診療關注要點。在妊娠后期，當停用雙聯抗血小板治療時，需平衡分娩時的出血風險與支架血栓形成風險。本文陳述妊娠期急性冠狀動脈綜合征(ACS)診斷所存在的挑戰，并提出妊娠期STEMI標準化診治流程。

1 診斷

1.1 妊娠期心電圖表現 由于在孕晚期膈肌上抬可導致心電軸左偏至15°，Ⅲ導聯和aVF導聯可出現Q波，Ⅲ導聯可見T波倒置，新發的ST段壓低，此為妊娠期心電圖正常表現。ST段壓低可能是麻醉、焦慮、過度換氣、分娩時自主神經功能改變和催產素施用的結果。因此，心電圖變化的解讀必須結合患者的臨床表現及進一步檢查。 但是ST抬高應視為異常表現，需進一步檢查。

1.2 心肌損傷標志物 妊娠期間，肌鈣蛋白(cTn)升高通常提示心肌進行性損傷。輕度cTn升高可見于先兆子癇和妊娠期高血壓。然而在無妊娠期高血壓的基礎上，cTnT/I的升高則提示原發冠脈事件。盡管正常情況下，妊娠期不會出現cTn的升高，但因子宮和胎盤有肌酸激酶同工酶(CK-MB)，故CK-MB可在分娩后24h內升高，隨之逐漸下降，其間CK-MB的高限為正常值4倍，這使得CK-MB在妊娠期急性心梗診斷的特異性較低。但是將CK-MB和cTn結合起來，對妊娠期急性心肌梗死診斷的敏感性會更高。

1.3 超聲心動圖 妊娠期一系列的生理變化會導致心臟結構發生某些變化，而通過超聲心動圖檢查可將這些變化識別出來。前負荷的增加和外周阻力減少，將導致心輸出量的增加。這些生理變化會導致左心室重構和輕度左心室肥厚，先兆子癇、多胎妊娠使左室進一步肥厚，節段性室壁運動異常提示心肌缺血或損傷，其在正常情況下不會出現。當心電圖模棱兩可時，若超聲心動圖提示節段性室壁運動異常，將非常有利于妊娠期急性心肌梗死的診斷，且可預測遠期心臟事件的發生。

1.4 冠狀動脈造影術 冠狀動脈造影術是診斷冠狀動脈疾病的金標準。然而在妊娠期婦女中，醫源性冠狀動脈夾層的發生率更高。因此在行冠脈造影檢查時，應盡量避免導管插入過深，減少造影劑的用量，限制使用血流儲備分數壓力導絲、抽吸裝置以及球囊擴張等技術。冠脈造影的過程中，運用諸如冠脈血管內超聲(IVUS)或光學相干斷層成像(OCT)等影像技術，有利于冠狀動脈疾病嚴重程度的判斷及冠狀動脈夾層的識別，更能進一步指導介入治療。

1.4.1 動脈路徑選擇 對于妊娠期女性而言，動脈入路的選擇尤其重要。通常優先選擇橈動脈入路，由于增大的子宮等因素會影響定位，所以如果選擇股動脈入路，將會面臨諸多技術問題，而若選擇橈動脈入路則可規避以上技術難題，所以優先選擇橈動脈入路。經橈動脈入路與減少出血、縮短住院日及提高病人舒適度相關，然而也可能會輕微增加輻射的暴露時間。

1.4.2 電離輻射對胎兒的風險 冠狀動脈造影時，胎兒平均輻射暴露劑量約為3 mSV，遠低于第一孕期胎兒致畸劑量(50～100 mSV)。然而應設法使輻射暴露量最小化。大多數胎兒的輻射來源于間接的散射，因此應采取一切可能減少暴露的措施，包括使用腹部射線屏蔽、橈動脈入路、簡易透視、低倍放大率、低透視幀率以及精確瞄準。

1.4.3 碘造影劑對胎兒的風險 冠狀動脈造影使用的含碘造影劑與胎兒先天性甲狀腺功能減退相關。目前沒有研究評估冠狀動脈造影術中進入胎兒血液循環的游離碘量以及造成胎兒損傷所需的暴露時間，但迄今為止尚無造影劑致畸的報道。在美國，無論胎兒是否暴露于碘，在分娩的第一周內會常規評估胎兒甲狀腺功能。歐洲泌尿生殖放射學會(ESUR)造影劑安全委員會以及美國放射學會(ACR)不推薦在胎兒出生時做任何除常規甲狀腺檢測以外的附加檢測或干預。

總的來說，妊娠合并AMI的發病率和死亡率均高于冠狀動脈造影的潛在致畸風險。盡管避免母胎在妊娠期不必要射線暴露很重要，但是這不應該阻止醫生施行救生流程。

2 妊娠期STEMI的緊急處理方法

2.1 妊娠期STEMI的抗凝治療

2.1.1 普通肝素 由于普通肝素有著相對安全、快速起效、半衰期短和易于調整劑量等特點，因此常被用于妊娠期STEMI抗凝。由于妊娠時肝素結合蛋白、Ⅷ因子和纖維蛋白原水平的增加等因素，會改變肝素的藥代動力學參數。同非妊娠期的標準做法一致，我們監測它的效果，通過測量活化凝血時間來調整肝素劑量。在妊娠用藥的安全性上，因普通肝素不透過胎盤，故不會導致嬰兒出血和嬰兒畸形。但是使用了任何抗凝藥，子宮胎盤交界處都可能出血。大約有3%的患者由于肝素的使用會引起由免疫球蛋白G介導發展而來的肝素誘導型血小板減少癥(HIT)。

2.1.2 低分子肝素 與普通肝素相似，妊娠期生理改變會影響低分子肝素的藥代動力學。增加的妊娠期婦女體重、腎小球濾過率和低分子肝素的分布容積會帶來顯著的量-效變化。需要根據抗Xa因子的活性進行劑量調整。然而由于ACS抗凝中抗Xa因子活性靶目標未有明確定義，以及很多研究中心的床旁測試未能得到可靠的數據，所以劑量調整存在爭議。總體而言，低分子肝素的安全性低于普通肝素。

2.1.3 糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗劑 糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗劑用于ACS患者可以使缺血區域顯著改善，但卻使出血的風險增加，這是產婦分娩時尤其擔心的。有一些數據反映糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗劑存在潛在性胎兒影響(妊娠期B類用藥)。迄今，根據少量的病例報道，妊娠期使用糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗劑未報道母胎的并發癥。一般來說，我們推薦一些有缺血高風險的患者，即既往心梗、高血栓負荷和行復雜PCI患者，在行PCI時可使用糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗劑。

2.1.4 直接凝血酶原抑制劑 一些研究表明，直接凝血酶原抑制劑在減少復合終點事件，如死亡、心肌梗死、重復血運重建術、急性冠脈綜合征PCI術后出血等事件的發生率上和普通肝素療效一樣，甚至更有效。直接凝血酶原抑制劑不與血漿蛋白結合，因此比普通肝素更能預測量-效反應。低出血率、快速起效和半衰期短(25～45min)，使這類藥受到妊娠期用藥的青睞。但是有一些數據反映出它的妊娠期安全性(妊娠期B類用藥，表1)。目前尚無有關妊娠期STEMI使用比伐盧定抗凝的論著，但是有一些文獻中提出在肝素誘導型血小板減少癥患者用阿加曲班治療靜脈血栓栓塞。在這些案例報道中未描述副反應。根據有限的相關數據，僅推薦在肝素誘導型血小板減少癥(HIT)患者中使用阿加曲班。

表1 妊娠期STEMI患者用藥及安全級別Table 1 Drugs indicated in STEMI and their level of risk in pregnancy

2.1.5 抗凝藥間的轉換 已在SYNERGY(Superior Yield of the New Strategy of Enoaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors)實驗中證明，低分子肝素和普通肝素間的轉換將增加導管相關性出血和缺血事件的發生。一些研究表明，在PCI時，將比伐盧定轉換為普通肝素或者依諾肝素，缺血事件的發生率無明顯差異，且出血率顯著降低；但是目前暫無數據能說明比伐盧定在妊娠期用藥的安全性。因此，我們建議從出現心梗癥狀到PCI結束，始終使用普通肝素抗凝，避免抗凝藥轉換。

2.2 妊娠期STEMI的抗血小板治療

2.2.1 阿司匹林 大量研究報道,小劑量阿司匹林(80～150mg/d)可用于妊娠期相關疾病的治療。雖然非甾體類抗炎藥會抑制胚泡植入甚至導致流產，在妊娠32周后用藥還會導致動脈導管早閉，但暫未有阿司匹林嚴重副作用事件報道。目前低劑量阿司匹林用于治療STEMI的收益大于風險。

2.2.2 P2Y12受體拮抗劑 雖然目前的氯吡格雷臨床實驗均排除了妊娠患者，但是有眾多關于妊娠期氯吡格雷不同的負荷量和維持劑量的病例報道。雖然報道未指出氯吡格雷治療的副反應，但有產婦發生血小板減少癥、胎兒宮內死亡、出血事件等幾類不良反應報道。氯吡格雷目前仍為廣泛用于妊娠期(妊娠期B類用藥)的噻吩并吡啶類藥物。

普拉格雷，類似于氯吡格雷，是噻吩并吡啶類藥物，為不可逆的P2Y12受體拮抗劑，但其抗血小板反應更快、更有力。在臨床應用中，這些藥理性質的優勢使其降低了缺血事件的發生，但是和氯吡格雷相比，增加了出血風險，故妊娠期較少使用。普拉格雷(妊娠用藥B級)動物模型的毒理研究沒有發現任何對胎兒的不良反應。然而尚無研究對普拉格雷孕期用藥做出安全性評估。因此，目前不推薦用于妊娠期STEMI患者。

替格瑞洛，是可逆的非噻吩并吡啶P2Y12拮抗劑，其病人間差異性最小。在ACS患者中，不論實施PCI與否，替格瑞洛與標準劑量氯吡格雷相比，有著更低的心臟不良反應和心臟死亡率。替格瑞洛為妊娠期C類用藥，在動物研究中，替格瑞洛會引起結構性畸形，而在臨床研究中尚無孕期用藥安全性的數據，所以不推薦將替格瑞洛用于STEMI患者孕期的管理。

2.3 孕期PCI 據文獻報道，妊娠期心肌梗死(MI)相關的圍產期孕產婦死亡率高達50%。過去的十年內，孕產婦死亡率已由11%下降到5.1%，或與早期診斷及介入操作有關。同時也得益于ICU醫療、麻醉及高風險的助產。鑒于孕期MI高死亡率，建議對所有妊娠期STEMI患者進行冠脈造影。如果懷疑冠脈夾層，可推薦行進一步冠脈內影像檢查，比如光學相干成像術(OCT)和冠脈內血管超聲(IVUS)。自發性冠脈夾層保守治療可運用于無以下表現的病人：持續性胸痛，ECG缺血表現，需強心劑或器械支持的心源性休克，持續室速或室顫，或左主干夾層。對行PCI確診的冠脈夾層患者，若合并前述臨床表現，或者血管造影發現冠狀動脈粥樣硬化斑塊，需行經皮冠狀動脈支架植入術。值得一提的是，主動脈球囊反搏術(IABP)可增加左室輸出及冠脈灌注，在妊娠期運用也是安全的，但患者應取左側臥位來減少增大的子宮對下腔靜脈的壓迫。

2.3.1 支架的選擇 裸金屬支架(BMS)普遍應用于妊娠期STEMI。雖然單純的經皮冠狀動脈球囊成形術可用于孕期STEMI，但其再次血運重建率很高，再狹窄發生率超過50%，再發MI 3%～5%。BMS用于孕期是安全的，且只需要一個較短的雙聯抗血小板治療(DAPT)，最少4周。所以在妊娠的第三孕期，應用BMS 是最為合適的。在行DAPT至少4個月后，為減少圍產期潛在的出血并發癥，可于分娩期停用DAPT。

藥物涂層支架(DES)同BMS相比，可減少再次血運重建發生率。但由于第一代DES存在較高的支架內血栓形成率，故推薦DAPT持續時間更長。現新一代DES植入后DAPT療程是研究熱點，目前認為至少行3個月DAPT。雖然現無孕期應用新一代DES的臨床經驗，但是新一代DES可應用于第一、二孕期，在臨近分娩時預先行DAPT中斷。

2.3.2 分娩中DAPT的中斷 DAPT中斷需平衡支架內血栓形成、再發缺血事件與圍手術期出血事件這二者的關系。大多數數據顯示，圍手術期囑患者服用低劑量阿司匹林僅有低出血風險。而在低劑量阿司匹林基礎上加用噻吩并吡啶則會導致出血風險顯著增加，且延長術后住院時間。雖然出血風險與手術方式的選擇相關，產科醫師、麻醉醫師和心內科醫師一致認為分娩時DAPT將會增加出血風險，而在圍產期可全程單用小劑量阿司匹林。

在一些已發表的BMS植入1個月后分娩的個案報道中，醫師選擇在手術前5～7d停用氯吡格雷并橋接低分子肝素(LMWH)或普通肝素(UFH)。但沒有相關研究能表明肝素對于預防急性和亞急性支架內血栓形成有效。支架血栓是血小板聚集的過程，所以抗凝對于預防動脈血栓是無效的。多個試驗證明，在冠脈支架植入后需停用噻吩并吡啶類藥物(氯吡格雷等)的患者手術前有必要應用GPIIb/IIIa抑制劑。但是這些研究中未表明術前使用GPIIb/IIa抑制劑可減少支架內血栓形成風險，而且術前加用GPIIb/IIIa抑制劑可導致圍手術期出血風險的增加。

坎格雷洛，一種新的非噻吩并吡啶類直接作用型P2Y12受體抑制劑，為靜脈注射，在初步研究中表明，有望在搭橋術期間作為橋接。在臨床研究中，坎格雷洛較安慰劑有更強的、持久的血小板抑制作用。這類藥最近批準用于臨床使用，但為妊娠用藥C類。雖然沒有關于坎格雷洛孕期應用安全性的數據，但動物實驗已有不完全骨化、下肢跖骨未骨化、流產、稽留流產和胎兒發育。

總之，目前就分娩期DAPT管理方式尚未達成共識。2016年，美國心臟病協會(ACC/AHA)指南建議，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)患者安置BMS 或DES后DAPT療程至少維持12個月。妊娠期STEMI患者，在盡可能滿足DAPT 12個月療程的前提下，需要在臨近分娩時短暫地中斷DAPT。根據2016 ACC/AHA頒發的最新CAD患者雙聯抗血小板療程指南，對于經過6個月DAPT治療后有高出血風險的患者可停止DAPT治療(IIb)。因此，建議在分娩前植入DES(或BMS)的患者須至少需要6個月的持續DAPT治療。如前所述，在第三孕期的STEMI患者中，BMS植入后須至少接受1個月持續DAPT治療。如果正在接受DAPT的病人接近分娩日期，對于那些支架血栓形成風險很高的病例，如既往有心肌梗塞病史、復雜的PCI或高血栓風險，建議在預產期前5d停止使用氯吡格雷，換用替羅非班或者依替巴肽。替羅非班和依替巴肽需使用到分娩前4～6h。除了少數復雜的PCI及預估血栓風險極高的病例外，不建議分娩后繼續使用GP Ⅱb / Ⅲa抑制劑。如果患者在分娩之前接受少于6個月的DAPT，分娩之后，一旦由產科醫生和麻醉科醫生確認安全(通常在分娩24h后)，需立即開始使用氯吡格雷，完成至少12個月的DAPT 。 如果患者在分娩前已經得到了至少6個月的DAPT，如果出血的風險超過繼續DAPT的益處，可停用氯吡格雷。

2.3.3 溶栓治療 妊娠過程中，溶栓治療(TT)不提倡作為AMI患者的常規治療方案。已報告的并發癥中包括孕婦出血、早產、病態妊娠、自然流產、胎盤早剝、子宮出血及產后出血。重要的是，考慮到妊娠期冠狀動脈夾層發生率較高，溶栓治療可能增加出血風險，甚至導致夾層撕裂進展。基于此，TT很少用于妊娠期急性心肌梗死的治療中。盡管如此，對于妊娠期STEMI不能行PCI的患者，溶栓治療也是一種可供選擇的治療方式(圖1)。

ACS患者的產前、分娩和產后護理應由心臟病專家、婦產科專家和麻醉專家在內的多學科團隊和成熟母嬰醫療單位提供。首選是經陰道自然分娩；同時分娩時機和方式最終取決于產婦心臟、血流動力學狀態和產科因素。在大多數冠狀動脈夾層病例中，胸痛無進行性加重的穩定患者首選保守治療。有進行性加重胸痛、心肌缺血、ST段抬高、血流動力學不穩定、左主干夾層或者夾層導致相當大的心肌風險同時可進行PCI治療，應選擇經皮血運重建術。

圖1 妊娠期STEMI患者治療流程 Figure 1 Approach to STEMI in pregnancy注：AMI，急性心肌梗死； BMS，裸金屬支架；CKMB，肌酸激酶同工酶；DES，藥物洗脫支架

2.4 產科處理 分娩前，可能會采取多種引產方式來減少分娩前抗凝的中斷治療。在嚴密監測血流動力學及心臟功能的情況下，可通過靜滴催產素引產。據報道，ST段壓低、心肌缺血、心律失常甚至孕產婦死亡都與持續輸液和大劑量的催產素有關。合成的前列腺素類似物會導致冠狀動脈血管痙攣和誘發心律失常。基于這些原因，自然分娩開始受到青睞。一般來說，陰道分娩作為分娩方式首選，其優勢在于低出血率、低血栓栓塞、低感染率以及胎兒獲益。盡管在特定的情況下剖腹產可能是適當的選擇，但通常情況下它只適用于存在產科適應證的情況下。

2.5 麻醉注意事項 椎管內麻醉(腰麻，硬膜外阻滯麻醉，腰硬聯合麻醉)對于分娩和剖宮產來說為首選麻醉方式。如果需要緊急剖腹產，硬膜外鎮痛可以迅速轉為硬膜外麻醉，從而避免全身麻醉。對于剖宮產，椎管內麻醉比起全身麻醉引起的血流動力學變化更少，患者恢復得更快。盡管椎管內麻醉的低血壓風險更大，但這種風險可以通過低劑量局部麻醉技術、控制血管收縮劑與靜脈補液的滴速等措施降到最低。低劑量的脊椎部分阻滯(腰麻)即可提供高濃度的麻醉，特殊狀況下不適合采用椎管內麻醉，可通過硬膜外導管進行額外局部麻醉。

椎管內麻醉的主要問題是在于接受DAPT的患者有形成硬膜外血腫和神經損傷的風險。盡管一些回顧性研究未能證實該相關性，但美國局麻與疼痛醫學協會建議，在麻醉前必須停用5～7d的氯吡格雷。椎管內麻醉在單獨接受阿司匹林治療的患者中安全性較高，但是在預先麻醉前，需停用肝素與低分子肝素(低分子肝素若使用治療量需提前24h停用)。如果決定產后繼續DAPT，多學科護理組成員之間的緊密溝通就非常的重要，必須權衡產后椎管內出血的風險與冠狀動脈血栓形成的風險。

3 小結

妊娠對ACS的診斷和STEMI的管理都有一定的挑戰。標準化治療方法可以最小化產婦和胎兒并發癥。除少數因素外，妊娠期ACS的診斷方法與非妊娠期患者的方法相似。冠狀動脈造影仍然是診斷的黃金標準，對輻射暴露的擔憂不應凌駕于生命的救治。PCI建議通過橈動脈途徑進行。根據懷孕時期選擇BMS或DES。由于存在出血事件等并發癥，應在分娩期中斷DAPT。然而隨著新一代DES的研發，支架內血栓形成的風險將逐漸減低，可能不再需要長時間的雙聯抗血小板治療。最至關重要的是，在治療過程中需要多學科團隊聯合，密切監測病人的情況。

【英文文獻來源】

[1]Sahar Ismail，Cynthia Wong，Priya Rajan，etal.ST-elevation acute myocardial infarction in pregnancy: 2016 update[J]. Clinical Cardiology，2017(40): 399-406.

[2]Vera Regitz-Zagrosek.Myocardial infarction in pregnancy:how frequent,how fatal[J]. European Heart Journal， (2017) 3, 171-172.