更昔洛韋聯合中藥方劑治療新生兒巨細胞病毒肝炎效果觀察

張薇，張素麗，羊玲，鐘麗花

新生兒巨細胞病毒（CMV）肝炎是指由于先天、圍生期或出生后感染人巨細胞病毒（HCMV），引起肝細胞、膽管上皮細胞受損，進而出現病理性黃疸、肝脾腫大、肝功能受損等臨床表現的一類疾病[1]。CMV肝炎不僅可以引起彌漫性肝臟損害，嚴重時可導致膽道梗阻，甚至膽道閉鎖，總體病死率達10%～30%[2-4]。CMV現癥感染的診斷比較困難，血清學和病毒學檢測的臨床意義需要慎重考慮，而錯誤的判斷將導致不良臨床后果，尤其是在幼兒。我們應用更昔洛韋聯合中藥方劑治療新生兒CMV肝炎，取得了滿意的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年4月～2016年8月在海南省婦幼保健院接受治療的CMV肝炎新生兒62例，男38例，女24例；平均年齡22.6±8.2天，平均病程19.8±6.9天。所有入組患兒均符合中華醫學會兒科學分會感染消化學組制定的《巨細胞病毒感染診斷方案》[5]和《中醫兒科學》中胎黃的診斷標準[6]，臨床表現為黃疸、肝脾腫大、肝功能受損，排除其它病毒感染導致的肝炎、合并嚴重心、腎臟疾病或過敏體質。隨機將患兒平均分為對照組31例和聯合組31例，兩組患兒在性別構成、年齡、病程、病情輕重、實驗室檢查結果等方面比較無顯著統計學差異（P＜0.05），資料具有可比性。家長簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組更昔洛韋（武漢海特生物制藥股份有限公司，國藥準字H20053681）5 mg·kg-1靜脈滴注(誘導期)，1 次 /12 h，持續 2 w，間隔 2 w 后，再給予 5 mg·kg-1靜脈滴注（維持期），1次/d，持續1 w，每次滴注時間超過1 h；聯合組在對照組治療的基礎上給于具有清熱化濕、健脾活血、利膽退黃功效的自擬中藥方劑（基本成分為茵陳10 g、梔子 8 g、大黃 8 g、金錢草 10 g、川芎 10 g、白術 8 g、茯苓 8 g、麥芽8 g、甘草6 g，濕重者加黃連、虎杖；寒重者加桂枝、黨參；血淤者加桃仁、紅花，由本院中藥房代煎）30 ml灌喂，2次/d，對灌喂困難者，則改為中藥灌腸，2次/d。

1.3 觀察指標使用Thermo PRIME60全自動生化儀檢測血生化指標（美國賽默飛世爾科技公司）；使用ABI7500實時熒光定量PCR儀檢測血、尿CMV DNA（美國應用生物系統公司，試劑購自上海前塵生物科技有限公司）；采用ELISA法檢測抗CMV-IgM（上海雅吉生物科技有限公司）；使用GE Voluson 730 expert彩色多普勒超聲診斷儀行腹部檢查（美國通用電氣公司）。

1.4 統計學處理 應用SPSS 15.0統計軟件行數據分析，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床診斷和治療情況 本組患兒血清抗CMV-IgM陽性56例，血清CMV DNA陽性30例，尿液CMV DNA陽性46例；聯合組患兒黃疸消退時間、肝臟回縮時間、脾臟回縮時間均明顯短于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組黃疸消退和肝脾回縮時間（±s）比較

表1 兩組黃疸消退和肝脾回縮時間（±s）比較

與對照相比，①P＜0.05

例數 黃疸消退（d） 肝臟回縮（d） 脾臟回縮（d）聯合組 31 13.7±5.5① 18.1±6.3① 21.4±8.3①對照組 31 18.9±7.4 22.6±8.8 25.7±9.7

2.2 兩組患兒治療前后肝功能指標變化的比較 治療前，兩組血清 TBIL、ALT、GGT、TBA 水平無顯著性差異（P＞0.05）；在連續治療4～6 w后，兩組患兒血清肝功能指標完全正常（表2）。

2.3 兩組不良反應發生情況 在治療期間，對照組有2例患兒外周血白細胞分別下降至2.8×109/L和3.1×109/L，2例患兒血小板分別下降到64×109/L和69×109/L；聯合組也有2例患兒白細胞或血小板計數下降，但均為一過性，自動恢復。

表2 兩組治療前后肝功能指標（±s）比較

表2 兩組治療前后肝功能指標（±s）比較

例數 TBIL（μmol/L） ALT（U/L） GGT（U/L） TBA（μmol/L）聯合組 治療前 31 107.5±20.8 101.3±25.2 195.5±40.9 16.7±4.2治療后 31 14.9±3.2 29.8±7.5 35.6±8.7 8.4±1.1對照組 治療前 31 111.4±23.1 97.8±28.4 199.8±45.3 17.1±5.4治療后 31 15.5±2.8 31.3±9.4 37.2±9.5 8.2±1.4

3 討論

CMV肝炎是整個嬰兒期最常見的肝臟疾病，且大部分患兒因母親感染而被傳染患病[5-7]。現代醫學認為CMV主要靶器官在肝臟，可感染患兒肝細胞、膽管上皮細胞以及血管內皮細胞，受累肝細胞發生變性、壞死、再生，導致小葉結構紊亂，膽管上皮細胞受CMV大量復制的影響，發生巨細胞樣變，同時伴隨多種炎性細胞浸潤，嚴重時可導致膽管阻塞[8-10]。這些損傷機制共同作用，引起患兒一系列肝損傷的臨床表現。傳統醫學認為CMV肝炎屬于“胎黃”、“胎疸”的范疇，患兒體質虛弱，濕熱或寒濕淤阻于脾胃，郁結于里，遷延日久，導致肝失疏泄、氣血瘀滯，邪淤蘊結而發黃。

目前，對于CMV肝炎除了補充維生素類等一般對癥治療外，最主要的治療手段還是抗病毒治療。更昔洛韋的抗病毒作用較阿昔洛韋強100倍，能抑制CMV復制，且不易產生耐藥性[11，12]。更昔洛韋治療也可能存在一些毒副作用，本治療方案采用了誘導期與維持期相結合的治療方法以降低不良反應的發生。采用中西醫結合治療新生兒CMV肝炎正逐漸受到重視。本研究自擬中藥方以清熱化濕、健脾活血、利膽退黃為主要治療原則，以茵陳、梔子、金錢草、大黃、川芎、白術、茯苓、麥芽、甘草九味中藥為基本方，其中茵陳、梔子清熱利濕，利膽退黃；大黃、川芎活血化瘀，利膽退黃；白術、茯苓健脾化濕；麥芽健脾行氣；甘草解毒，調和諸藥。濕重者加黃連、虎杖以清熱利濕；寒重者加桂枝、黨參以健脾溫中；血淤者加桃仁、紅花以疏肝活血[13-14]。

[1]Dochez V，Ducarme G.Acute herpesviridae hepatitis during pregnancy：a review.Presse Med，2015，44（6 Pt 1）：660-666.

[2]Tamer GS，Dundar D，Caliskan E.Seroprevalence of toxoplasma gondii，rubella and cytomegalovirus among pregnant women in western region of Turkey.Clin Invest Med，2009，32（1）：E43-E47.

[3]Lago EG，Neto EC，Melamed J，et al.Congenital toxoplasmosis：late pregnancy infections detected by neonatal screening and maternal serological testing at delivery.Paediatr Perinat Epidemiol，2007，21（6）：525-531.

[4]Wong A，Tan KH，Tee CS，et al.Seroprevalence of cytomegalovirus，toxoplasma and parvovirus in pregnancy.Singapore Med J，2000，41（4）：151-55.

[5]方峰，董永綏.巨細胞病毒感染診斷方案.中國實用兒科雜志，2000，15（2）：121.

[6]王萍芬，朱大年.中醫兒科學.上海：上海科學技術出版社，1999：1372-1374.

[7]張文娟.更昔洛韋聯合異甘草酸鎂治療新生兒巨細胞病毒性肝炎的效果分析.中國醫學前沿雜志（電子版），2016，8（11）：72-75.

[8]Ocak S，Zeteroglu S，Ozer C，et al.Seroprevalence of Toxoplasma gondii，rubella and cytomegalovirus among pregnant women in southern Turkey.Scand J Infect Dis，2007，39（3）：231-234.

[9]Davis NL，King CC，KourtisAP.Cytomegalovirus infection in pregnancy.Birth Defects Res，2017，9（5）：336-346.

[10]Tezer H，Kanlk Yüksek S，Gülhan B，et al.Cytomegalovirus hepatitis in 49 pediatric patients with normal immunity.Turk J Med Sci，2016，46（6）：1629-1633.

[11]Tabatabaee M，Tayyebi D.Seroepidemiologic study of human cytomegalovirus in pregnant women in Valiasr Hospital of Kazeroon，Fars，Iran.J Matern Fetal NeonatMed，2009，22（6）：517-521.

[12]Yamamoto AY，Mussi MM，Cristina P，et al.Congenital cytomegalovirus infection in preterm and full-term newborn infants from a population with a high seroprevalence rate.Pediatr Infect Dis J，2001，20（2）：188-192.

[13]Kenneson A，Cannon MJ.Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus（CMV） infection.Rev Med Virol，2007，17（4）：253-276.

[14]王東霞.復方甘草酸苷聯合中藥湯劑治療非酒精性脂肪肝臨床觀察. 實用肝臟病雜志，2012，15（2）：135-136.