基于納洛酮的藥理機制淺談其研究及應用進展

杜馨雨

(中國刑事警察學院 法醫系，遼寧 沈陽 110854)

1 藥理作用

納洛酮為阿片受體特異拮抗劑，親脂性強，約為嗎啡的30倍。口服經胃腸道吸收，但首關效應明顯，作用強度遠小于靜脈注射。此藥易透過血腦屏障，代謝快，小劑量的靜注能迅速翻轉嗎啡作用，靜注1～3min就能消除呼吸抑制，增加呼吸頻率，但維持時間較短[1]。納洛酮主要在肝內代謝，代謝物與葡萄糖醛酸結合后隨尿液排出。

研究證實，阿片受體廣泛存在于腦內、胃腸及輸精管處，且有多種亞型，目前比較清楚的有μ、κ、δ三種。分布在腦內的阿片受體主要位于丘腦內側，腦室，導水管周圍灰質，腦干，邊緣系統及藍斑核處，而且腦內有與阿片受體分不一致的內源性阿片樣物質(內啡肽，強啡肽，腦啡肽)，能與阿片受體特異性結合。

不論內源性或外源性阿片物質，當它們與腦內不同部位阿片受體結合后，就會產生不同的效應。與痛覺神經末梢阿片受體結合，能抑制神經末梢釋放P物質或乙酰膽堿而產生鎮痛鎮靜作用；與呼吸中樞阿片受體結合，會降低呼吸中樞對CO2反應性，抑制呼吸中樞；與延腦孤束核阿片受體結合，會抑制咳嗽中樞，起到鎮咳作用，并能使中樞交感張力降低，外周血管擴張，血壓下降；與胃腸道阿片受體結合，可使胃排空延長，腸蠕動減慢，引起便秘等。阿片樣物質還可使膽管輸尿管支氣管平滑肌痙攣，誘發膽絞痛腎絞痛或支氣管哮喘，急性呼吸窘迫綜合征等。

2 臨床應用及作用機制

2.1 在急性中毒中的應用

2.1.1 有機磷農藥中毒所致的呼吸衰竭

韓學毅[2]報道了納洛酮搶救重度有機磷農藥中毒的臨床效果，選取47例重度有機磷中毒患者，對照組采用用阿托品進行搶救，觀察組在對照組治療基礎上，給予納洛酮靜脈注射。結果觀察組阿托品平均用量，膽堿酯酶平均恢復活性時間，平均住院時間和不良反應發生率明顯少于對照組,且差異具有統計學意義(P<0.05)。

有機磷農藥中毒是由于有機磷毒物在體內與膽堿酯酶迅速結合，使膽堿酯酶失活，膽堿能神經遞質的大量積聚造成神經功能嚴重紊亂，產生毒蕈堿樣癥狀，煙堿樣癥狀和中樞神經系統等癥狀，尤其是呼吸功能障礙。在應激狀態下，下丘腦釋放出β內啡肽，引起神經系統、呼吸系統等重要臟器功能障礙[3]。而納洛酮作為阿片受體拮抗劑，能有效拮抗β內啡肽對機體的不利影響，取得良好的治療的效果。

2.1.2 一氧化碳中毒

王海濤等[4]研究發現納洛酮在一氧化碳中毒搶救中的臨床價值與效果確切，可縮短蘇醒時間和住院時間，減少后遺癥，改善預后，值得推廣。由于一氧化碳中毒主要表現為缺氧癥狀，β-內啡肽釋放增加導致中樞抑制,而納洛酮的拮抗作用可以迅速逆轉這種抑制作用。除此之外，納洛酮還能有效改善神經細胞三磷酸腺苷代謝，發揮保護細胞作用，清除自由基，減輕腦水腫，預防缺血再灌注的發生。

2.1.3 急性乙醇中毒

周彥真[5]等人報道了納洛酮在急性重度酒精中毒患者中應用的臨床效果，研究結果表明，相比于用醒腦靜常規治療的對照組，觀察組在醒腦靜基礎上給予納洛酮的臨床治療效果更好，中毒癥狀消失較快，安全性高，推薦臨床廣泛應用。

酒精對大腦及中樞系統影響主要與酒精對谷氨酸受體及其相神經功能抑制作用有關，酒精可影響腦局部血流，出現微循環障礙，最終導致意識障礙。普遍認為納洛酮可競爭性與嗎啡受體結合，逆轉阿片樣物質作用，阻斷病理反應，從而保護神經，防止與逆轉酒精中毒，提高血流量，增加腦灌注。劉俊峰[6]報道了納洛酮聯合醒腦靜搶救急性重度酒精中毒效果，研究結果顯示采用醒腦靜聯合納洛酮治療的聯合組，療效優于納洛酮組，提示聯合治療促醒效果更優，有助于及時解除酒精對中樞神經系統的損害作用，但并不能有效減輕肝腎損傷。

2.1.4 急性催眠鎮靜藥物中毒

急性催眠鎮靜藥物中毒時，體內β-內啡肽含量顯著增加，造成中樞性呼吸抑制等癥狀。而納洛酮作為阿片類受體拮抗劑，能夠有效地抑制β-內啡肽效應和中樞性呼吸抑制癥狀,興奮循環與呼吸系統，增加心輸出量，改善呼吸。姜婷婷[7]的報道研究了急性催眠鎮靜藥物中毒應用納洛酮急救的臨床效果，研究結果表明，例行常規治療的對照組治療總有效率明顯低于使用常規治療并輔以納洛酮治療的對照組，且清醒、呼吸恢復、血壓恢復、治愈、住院的時間均比觀察組長(P<0.05)。提示納洛酮能有效加快急性催眠鎮靜藥物中毒患者的癥狀、體征恢復，提高臨床療效。

2.1.5 海洛因中毒

納洛酮為嗎啡受體特異性拮抗藥，能迅速逆轉嗎啡的作用，研究表明納洛酮能快速逆轉海洛因中毒導致的呼吸抑制，恢復患者的正常呼吸[8]。陳志雄等[9]報道了納洛酮治療急性海洛因中毒的臨床療效觀察，該研究應用納洛酮搶救22例急性海洛因中毒，成功 21 例，搶救成功率高達95.4%。

2.2 兒科疾病中的應用

近年來研究發現，納洛酮在治療新生兒肺炎、新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒窒息、新生兒呼吸衰竭、暴發性流行性腦脊髓膜炎、乙型腦炎等方面具有顯著效果。許健[10]研究報道了納洛酮治療新生兒肺炎的臨床療效，研究結果表明納洛酮對于治療新生兒肺炎的療效顯著，輔以納洛酮治療的患兒濕啰音消失時間、癥狀緩解時間以及住院時間均比較短，認為可以作為臨床治療新生兒肺炎的可選方法。

也有研究表明，缺氧缺血性腦病患兒血漿及腦脊液中的β-內啡肽含量明顯升高[11]，可致心肺功能障礙，包括呼吸抑制、換氣不足、高碳酸血癥和窒息等。而納洛酮能夠降低血漿β-內啡肽水平，增加腦血流量和灌注壓，從而減輕腦水腫。同時，納洛酮可與大腦的阿片受體結合,解除β-內啡肽對呼吸、血管的抑制作用，改善呼吸衰竭，增加腦供氧。李紅旗[12]研究報道了納洛酮干預治療缺氧缺血性腦病新生兒的臨床效果，結果顯示納洛酮可改善缺氧缺血性腦病新生兒的預后，值得推廣應用。

黃青等[13]研究報道了低劑量納洛酮治療新生兒窒息的臨床療效，研究結果表明，此方法對治療新生兒窒息的臨床療效確切，有利于患兒神經功能的恢復，且隨著納洛酮使用濃度的增加，其治療效果更好。章卓瑩[14]研究報道關于納洛酮治療新生兒窒息的臨床療效，結果顯示臨床療效明顯，臨床癥狀消失時間快，值得臨床廣泛推廣應用。

2.3 慢阻肺并發呼衰中的應用

當機體處于嚴重缺氧狀態時應激水平隨之相應增高，在接受應激刺激時，垂體前葉的生物活性會被顯著激活，β-內啡肽分泌顯著增加，這些物質可與下丘腦部位受體結合，造成呼吸抑制甚至呼衰。而納洛酮可阻斷內源肽與受體結合的過程，改善患者的二氧化碳分壓以及動脈氧分壓，緩解呼吸抑制乃至呼衰現象。張亮宇[15]研究報道了納洛酮治療慢阻肺合并呼吸衰竭的臨床療效，結果顯示納洛酮能有效改善患者的肺功能和呼吸功能，且安全性強，值得臨床廣泛推廣。

2.4 缺血性腦卒中的應用

王燕[16]研究報道了急性腦梗死患者中使用納洛酮治療的臨床效果，結果顯示臨床效果顯著，使用納洛酮治療的神經功能損傷得到有效改善，提高了患者的生活質量和有效治療率，臨床上效果較為顯著。急性腦梗死時下丘體釋放的β-內啡肽顯著增多，它通過抑制感覺神經傳入與運動神經傳出，加重腦部細胞缺血及水腫情況，破壞神經元活力。納洛酮可以通過阻斷下丘腦釋放阿片性物質，以減輕其對腦細胞的毒性，促進神經元細胞和神經功能的恢復。

2.5 治療心衰中的應用

馮少丹等[17]報道了納洛酮注射液治療急性左心衰竭的臨床研究，研究結果顯示，納洛酮能明顯抑制β-內啡肽的水平，從而減輕心肌損傷程度，改善心臟功能，在臨床使用療效顯著，安全性較好，值得推廣。

2.6 心臟驟停急救中的應用

心臟驟停后機體產生應激反應，β-內啡肽釋放增加抑制了前列腺素及兒茶酚胺類物質的釋放，致使大量氧自由基的釋放，心肌肌力減弱延緩了房室傳導，心輸出量和血壓顯著下降，心肺腦回血量明顯下降，造成腦水腫等神經功能性損傷。納洛酮作為β-內啡肽的拮抗劑，可以透過血腦屏障與受體迅速結合，解除呼吸中樞的抑制，恢復兒茶酚胺等物質的釋放，興奮交感神經系統促進機體復蘇。凡華等研究報道了納洛酮對心臟驟停急救的臨床療效分析，結果顯示納洛酮作為一種安全有效的輔助性藥物，能夠有效提高腦復蘇成功率和48 h存活率，加速呼吸及意識恢復，臨床效果顯著。

2.7 治療急性水腫型胰腺炎

納洛酮能特異性的增加胰腺血流量，穩定胰腺細胞溶酶體膜，從而在早期阻斷胰酶的激活和自身消化作用，阻止水腫性胰腺炎發展為壞死性胰腺炎。羅爵云等[18]報道了使用納洛酮治療急性水腫型胰腺炎的療效分析，研究結果表明療效顯著，值得推廣使用。

2.8 其他

臨床上與內源性阿片類物質異常釋放有關的多種疾病均可使用納洛酮治療,除此之外還可應用于治療眩暈、耳鳴、中風、乙型腦炎等,已有試驗證實納洛酮治療突發性耳聾的療效和安全性[19]。

3 總結

綜上所述，納洛酮作為阿片類受體拮抗劑，能競爭性地阻斷內源性阿片肽，但是阿片肽及其受體作用機制復雜，許多機制還在研究之中，隨著對其藥理研究的不斷深入，納洛酮的臨床新用途將越來越廣泛。然而，在臨床實踐中還應根據具體情況靈活應用，熟知其不良反應，如有可能出現血壓升高、心律失常 、肺水腫、惡心嘔吐等。