《手足口病診療指南（2018版）》解讀
——手足口病的一般治療與病因治療

蔣榮猛，鄧慧玲，李興旺，陳 強，尚云曉，吳星東，楊巧芝，俞 蕙，張 婷，楊 濤

2018年5月，國家衛生健康委員會發布了新的手足口病診療指南——《手足口病診療指南（2018版）》[1]，本文針對該指南的抗病毒治療和一般治療予以進一步解讀和闡述。關于重癥手足口病的治療，該指南敘述已經很詳細，本文不再贅述。

手足口病的治療原則為早發現、早診斷、早隔離、早治療。患病期間應嚴密、動態觀察患兒的病情變化，加強對患兒的護理。由于手足口病尚無特效抗病毒藥物和特效免疫球蛋白，在臨床治療上可采取以廣譜抗病毒藥物和對癥支持治療為主的綜合治療措施。

1 一般治療[1-2]

普通病例門診治療。注意隔離，避免交叉感染；清淡飲食，做好口腔和皮膚護理。積極控制高熱，體溫超過38.5 ℃者適當采用物理降溫（溫水擦浴、使用退熱貼等）或應用退熱藥物治療。常用藥物：布洛芬口服，5～10 mg/（kg·次）；對乙酰氨基酚口服，10～15 mg/（kg·次）；2次用藥最短間隔時間為6 h，使用過程中須注意其不良反應。布洛芬有抗炎的作用，可在一定程度上抑制機體炎癥反應。

禁用阿司匹林，因其可引起Reye綜合征。有咳嗽、咳痰者給予鎮咳、祛痰藥。繼發細菌感染者給予抗生素。

保持患兒安靜。驚厥患兒須要及時止驚，常用藥物有：如無靜脈通路，可首選咪達唑侖肌肉注射，0.1～0.3 mg/（kg·次），體重＜40 kg者，最大劑量不超過5 mg/次，體重＞40 kg者，最大劑量不超過10 mg/次；地西泮緩慢靜脈注射，0.3～0.5 mg/（kg·次），最大劑量不超過10 mg/次，注射速度1～2 mg/min。須嚴密監測生命體征，做好呼吸支持準備；也可使用水合氯醛灌腸抗驚厥；保持呼吸道通暢，必要時吸氧；注意營養支持，維持水、電解質平衡。

普通病例一般采取居家隔離治療。首先應將患兒與健康兒隔離，避免交叉感染。患兒應留在家中，直到體溫正常、皮疹消退及水皰結痂，一般須隔離2周。其次，應做好患兒的各項護理工作，注意營養支持。患兒用過的玩具、餐具或其他用品應徹底消毒，防止病毒交叉反復感染。患兒應適當休息，給予清淡、可口、易消化、富含維生素的食物，必要時可適量服用維生素B、維生素C等，以增強機體免疫力，提高抗病毒能力。對于因口腔潰瘍而影響進食的患兒，可適當補液，以維持正常的生理需要。多飲溫開水，促進病毒排泄。保持口腔和皮膚的清潔，促進破潰處愈合，預防繼發細菌感染。

由于患兒往往不能較好地表達不適，且病情變化較快，應密切觀察其體溫變化和精神狀態，尤其是要注意體溫持續升高而皮疹不明顯的患兒，以便及早發現病情向重型進展，及時采取有效的搶救措施。

2 病因治療

手足口病是由腸道病毒感染引起的急性傳染病，其病原體多樣，但均為小RNA病毒科腸道病毒屬。目前，對于手足口病尚無特效的抗腸道病毒藥物，有研究顯示，臨床上使用IFN-α等廣譜抗病毒藥物進行治療有助于改善癥狀，縮短病程[1]。

2.1 重組人IFN-α IFN是由單核細胞和淋巴細胞產生的具有多種功能的活性蛋白質，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、調節免疫等生物活性。IFN-α的抗病毒機制在于：一方面它是抗病毒免疫應答的起始免疫因子之一，誘導宿主細胞產生抗病毒蛋白而抑制病毒復制；另一方面它還可以調節機體免疫功能，增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，提高機體抗病毒能力。幾乎所有的病毒感染都會誘導人體產生IFN，因此IFN-α是一種廣譜抗病毒藥物，幾乎對所有病毒感染均有效，包括皰疹病毒、腸道病毒、肝炎病毒等。研究表明，IFN-α能顯著預防和治療腸道病毒CV-A16和EV-A71引起的感染，提高被感染小鼠的存活率；EV-A71感染后，應用IFN誘導劑誘導機體生成IFN或直接給予IFN-α能顯著降低組織中的病毒載量，提高小鼠的存活率；相反，以地塞米松抑制機體免疫反應或給予Ⅰ型IFN中和抗體則會增加組織的病毒載量，造成小鼠死亡[3-11]。這些研究結果表明，Ⅰ型 IFN（IFN-α/β）是機體抗 EV-A71感染的重要保護機制，具有抑制病毒復制的作用。另外，IFN抗EV-A71感染還與機體復雜的免疫調節機制有關。

手足口病的致病病毒可在皮膚黏膜處大量復制而導致病理學改變。IFN-α2b噴霧劑針對手足口病患兒的皮膚、黏膜病變部位給藥，尤其在手足口病早期局部噴涂于口腔潰瘍處，可快速退熱和促進潰瘍愈合，有助于改善食欲和縮短整體病程，并且無明顯不良反應發生。一項早期應用IFN-α2b噴霧劑治療輕癥手足口病大樣本多中心循證醫學課題完成313例手足口病患兒的隨訪觀察，結果顯示IFN-α2b噴霧劑組在退熱、皮疹結痂減退和食欲改善方面總有效率為74.15%，而利巴韋林噴霧劑對照組總有效率僅為49.09%[12]。

IFN用法如下[2]。IFN-α2b噴霧劑：100萬IU/ d，隔1～2 h/次，可噴于口腔患處，以覆蓋病損為宜，療程3～7 d，首日劑量可加倍。IFN-α霧化吸入：IFN-α1b 2 ～ 4 μg/（kg·次），或 IFN-α2b 霧化吸入20萬～40萬IU/（kg·次），2次/ d，療程3～7 d。肌肉注射：因其全身治療可能會引起發熱、疼痛等不良反應，可能會與因腸道病毒感染導致的發熱混淆，目前已經不推薦常規使用，在沒有條件采用IFN局部治療時，可酌情選擇IFN-α肌肉注射，參考劑量：IFN-α1b 1 ～ 2 μg/（kg·次），或 IFN-α2b 10萬～20萬IU/（kg·次），1次/ d，療程3～5 d。

2.2 利巴韋林 利巴韋林是一類廣譜抗病毒藥物，屬于開環核苷類化合物，也稱為病毒唑，對RNA和DNA病毒均有效，既往在各種病毒性感染疾病的治療中得到廣泛應用。利巴韋林的抗病毒機制尚未完全闡明，一般認為利巴韋林進入被病毒感染的細胞后迅速磷酸化，其產物與三磷酸腺苷、三磷酸鳥苷競爭性結合病毒RNA聚合酶，從而抑制病毒復制[13]。

利巴韋林能夠抑制EV-A71復制，在體內外均發揮抗EV-A71感染的作用：一方面是顯著降低EV-A71感染細胞中的病毒滴度，另一方面是顯著減少EV-A71感染小鼠腦、腦干和脊髓中的病毒載量，從而有效降低小鼠急性感染期間的病死率和發病率以及感染后的后遺癥發生率，或減輕后遺癥的癥狀。然而近年利巴韋林抗EV-A71感染的研究結果并不完全一致：利巴韋林并不能降低EV-A71感染的1日齡幼鼠的病死率和發病率，具有高的細胞毒作用，某些EV-A71病毒株對利巴韋林耐受[2，13-14]。

以上研究結果表明，對于不同的EV-A71病毒株或是不同類型的受感染細胞，利巴韋林的抗病毒效果并不完全一致。

WHO和FDA均嚴格限制利巴韋林在兒童患者身上的使用[2]。在WHO《兒童基本藥物清單》[15]中，利巴韋林僅用于治療病毒性出血熱。在美國，利巴韋林僅有霧化吸入和口服2種劑型，其中霧化劑型僅批準用于治療呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，并且僅在實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的情況下才能使用，而口服劑型僅批準與IFN聯合使用治療慢性丙型肝炎。我國亦對利巴韋林的生殖毒性和溶血性貧血毒性給予了特別藥物安全警示。據報道，我國兒童臨床應用利巴韋林存在過度使用的不合理現象，產生的不良反應復雜多樣，累及神經、血液、呼吸、消化等多個系統。鑒于利巴韋林的不良反應較多，不常規推薦利巴韋林治療兒童手足口病[2]。

2.3 其他抗病毒藥物 目前國內亦有應用阿昔洛韋、噴昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、單磷酸阿糖腺苷等，屬于核苷類抗病毒藥物，其作用機制是基于代謝拮抗的原理，即化學結構中的羥基在體內發生磷酸化轉變成三磷酸酯并摻入到病毒DNA中，使病毒的DNA合成中斷。此類藥物是抗DNA病毒藥，對包括腸道病毒在內的RNA病毒無效，因此，不應使用阿昔洛韋、更昔洛韋、單磷酸阿糖腺苷等藥物治療手足口病。

臨床上也有醫生嘗試使用其他抗病毒藥物輔助治療手足口病，如抗流感病毒藥物奧司他韋。奧司他韋是一種口服神經氨酸酶抑制劑，通過抑制流感病毒包膜上的神經氨酸酶，阻斷病毒顆粒從宿主細胞表面脫落，從而阻止子代病毒顆粒在體內的復制和釋放，僅用于治療甲型流感和乙型流感。由于手足口病和流感的致病病毒不同，因此不應使用奧司他韋治療手足口病。

3 抗EV-A71藥物的研究進展

EV-A71屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，是單股正鏈RNA病毒。近年來，EV-A71的流行多與手足口病的暴發相關。EV-A71引起的神經系統并發癥較其他腸道病毒多見且病情嚴重，已經成為能引起流行性癱瘓的非脊髓灰質炎病的病原體。迄今為止尚無特效的抗EV-A71藥物。隨著對EV-A71感染的重視和研究的深入，針對EV-A71復制周期不同靶點的抗病毒藥物已成為當下研究的熱點之一。

與其他病毒類似，EV-A71增殖周期可以劃分為如下步驟：病毒附著、穿入、脫殼、多聚蛋白翻譯和切割、病毒RNA復制、裝配和釋放，這些關鍵步驟均可以作為抗EV-A71藥物的有效靶點。

3.1 抗病毒吸附與穿入的分子誘餌和受體阻斷劑 病毒感染宿主細胞的第一步就是與細胞表面的吸附受體結合，吸附于細胞表面。對吸附受體的識別與結合決定了病毒的宿主范圍和組織嗜性。EV-A71的吸附受體是硫酸乙酰肝素和唾液酸多糖。EV-A71吸附于細胞表面之后，介導病毒進入細胞內部的受體包括人類清道夫受體B2（human scavenger receptor class B2, SCARB2）和P選擇素糖蛋白配體1（P-selectin glycoprotein ligand-1, PSGL-1），其中SCARB2在所有類型的細胞上均有表達，是EV-A71的主要穿入受體，而PSGL-1僅存在于中性粒細胞和白細胞[16-17]。

受體的可溶性形式可作為分子誘餌捕獲EV-A71，從而抑制EV-A71對宿主細胞的感染。可溶性的SCARB2、PSGL-1、唾液酸、肝素或肝素類似物在體外均具有抗EV-A71感染的作用。高度硫酸化的蘇拉明及其類似物NF449、含硫多糖κ-角叉菜膠亦顯示出抗EV-A71感染的活性。這些可溶性分子誘餌的作用機制可能是破壞了EV-A71衣殼結構的完整性或者是形成了EV-A71與受體相互作用的空間位阻[16-17]。

直接阻斷受體也是一種抗EV-A71的策略，如抗SCARB2抗體、抗PSGL-1受體、乳鐵蛋白、SP40多肽等。SP40多肽是一種抗硫酸乙酰肝素多肽，它源自EV-A71的衣殼蛋白VP1，通過阻斷細胞表面的硫酸乙酰肝素對多種EV-A71病毒株均有抗病毒活性[18]。

在EV-A71滴度較高的情況下，這些分子誘餌和受體阻斷劑都不能有效地抑制感染，這可能與EV-A71存在多種細胞受體有關。

3.2 病毒脫殼抑制劑 EV-A71的衣殼由4種衣殼蛋白VP1、VP2、VP3和VP4構成，VP4包埋在病毒顆粒內部，抗原決定簇一般在VP1、VP2和VP3。EV-A71穿入宿主細胞內部后首先引發一系列的構象改變，導致A粒子的形成，緊接著再引發病毒RNA從A粒子的釋放，只留下一個空的病毒衣殼。脫殼抑制劑的作用機制在于與VP1疏水口袋緊密結合，穩定衣殼結構，從而阻斷病毒脫衣殼。

這類脫衣殼抑制劑的代表藥物是普拉康納利（pleconaril），通過與病毒的蛋白衣殼結合而干擾病毒吸附和脫殼，是一種廣譜的抗微小RNA病毒藥物。其肟醚衍生物和咪唑啉酮衍生物也具有廣譜的抗微小RNA病毒的效果，這些化合物包括WIN51711及其一系列衍生物BPROZ-194、BPROZ-101、BPROZ-033、BW683C、BTA39/BTA188等。值得注意的是，當VP1蛋白發生突變時，EV-A71會對此類藥物產生抗藥性[19]。

3.3 RNA轉錄抑制劑 RNA干擾技術是一種有效的抗病毒治療手段，干擾小RNA和短發夾RNA在感染的早期階段能有效地抑制病毒復制，阻斷病毒感染。其他藥物如奎納克林、金剛烷胺等也能抑制病毒RNA轉錄[20]。

3.4 蛋白酶抑制劑 EV-A71基因組只有一個開放閱讀框架，該閱讀框架編碼多聚蛋白，并進一步水解為P1、P2和P3 3個前體蛋白，P1前體蛋白編碼VP1～VP4 4種衣殼蛋白，P2和P3前體蛋白編碼2A（特異蛋白水解酶）、2B（離子孔道蛋白）、2C（重排宿主膜蛋白）、3A（抑制胞內運輸）、VPg（5'末端結合蛋白）、3C（特異蛋白水解酶）、3D（RNA依賴的RNA聚合酶）等7個非結構蛋白。在EV-A71感染宿主細胞的過程中，將多聚蛋白剪切為不同的病毒蛋白是關鍵步驟，剪切后的蛋白為病毒復制和包裝所需。因此，參與多聚蛋白處理過程以及病毒復制和包裝的蛋白酶成為抗EV-A71藥物極具吸引力的靶標。這類藥物包括：①2A蛋白酶抑制劑：LVLQTM多肽[21]。②3C蛋白酶抑制劑：蘆平曲韋（rupintrivir）及其衍生物 compound 10b、fisetin、rutin[22]。③2B蛋白酶抑制劑：DIDS[23]。④2C蛋白酶抑制劑：metrifudil[24]。⑤3A蛋白酶抑制劑：恩韋肟（enviroxime）、恩韋肟類似物GW5074、AN-12-H5、TTP-8307[25]。⑥3D蛋白酶抑制劑：Dtrip-22 等[26]。

以上這些抗EV-A71藥物的研究多處于實驗室研究的初級階段，大多還須進一步的體內試驗和臨床驗證，離臨床上實際應用還需較長時間。