腸道微生物與相關疾病的研究進展

王 凡，王宏娟，古同男，任麗麗，梅秋芳 綜述，徐世明 審校

(首都醫科大學燕京醫學院生化與分子生物學教研室，北京 101300)

哺乳動物腸道內存在上千種微生物，統稱為腸道微生物組。腸道微生物組以腸道菌群為主，人類腸道中約有1014菌落形成單位(CFU)。腸道微生物在人體新陳代謝過程中起著重要的調節作用，研究表明腸道菌群與人類疾病有著密切的關系。新生兒分娩之前腸道內幾乎沒有微生物，出生之后的3～4個月，機體不斷受到外界刺激，腸道內微生物數量開始增長，逐漸形成腸道微生物動態平衡[1]。腸道菌群失調，則易導致嬰兒腹瀉[2]。在成人腸道中，如果腸道菌群平衡失調會引起代謝疾病、消化系統疾病、心血管疾病甚至腫瘤疾病，因此對腸道微生物的研究越來越受重視。2015年，美國科學家聯合在《Science》發文，擬發起一個“聯合微生物組計劃(UMI)” 用以研究和利用地球的微生物[3]。隨后又有學者在《Nature》發文，認為微生物組研究是世界性的課題，并成立了國際微生物組計劃(IMI)[4]，腸道微生物的研究已經成為國際生物醫學領域中一個新的研究熱點。隨著對腸道菌群的不斷研究，腸道菌群與人類疾病的關系逐漸明確，這將為臨床治療提供新的思路。本文就腸道菌群變化與人類疾病的關系作一綜述。

1 腸道微生物的組成

腸道是人體重要的消化器官，分布著約1014 CFU，包括細菌和其他微生物。腸道菌群包括需氧、兼性厭氧和厭氧菌。以厭氧菌為主，主要包括擬桿菌門(Bacteroidetes)、厚壁菌門(Firmicutes)、變形菌門(Proteobacteria)和疣微菌門(Verrucomicrobia)等，是腸道微生物的重要組成部分。在人類腸道內，腸道菌群分為3層：表層、中層、深層。表層細菌由腸球菌(Enterococcus)、大腸桿菌(Escherichia)等兼性厭氧菌和需氧菌組成，稱為可游動細菌或腔菌群。中層細菌主要由厭氧菌組成，包括消化鏈球菌(Peptostreptococcus)、糞桿菌(Faecalis)、優桿菌(Eubacterium)等。深層細菌主要由黏膜上皮細胞及黏膜表面上的細菌構成，該菌群稱為膜菌群，包括雙歧桿菌(Bifidobacterium)、乳桿菌(Lactobacillus)等。在小腸中，放線菌門(Actinobacteria)和厚壁菌門分布較多。在結腸中，擬桿菌門和厚壁菌門更常見。從基因水平上看，人體腸道微生物共包含988萬個微生物基因，其數目是人體細胞總和的1.3倍。目前科學家已鑒別出50多門，1 000余種腸道細菌[1-2]。

2 腸道微生物與疾病

2.1腸道微生物與內分泌疾病 糖尿病(DM)是一種常見的內分泌-代謝疾病，分為1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，據估計到2035年DM患者將達5.92億[5]。有學者研究發現，腸道菌群與DM的發生、發展有緊密聯系[6]。

研究表明，在T1DM大鼠腸道中伴有擬桿菌門細菌的顯著增長，在小鼠的實驗中也得到相似結果[7]。KOSTIC等[8]研究發現，新生兒T1DM患者腸道微生物的物種多樣性顯著下降，臨床上可以利用這一特征區分T1DM患者。需要注意的是，在嬰兒哺乳期，溶解性腸桿菌A(Bacterium A.Muciniphila)可抑制T1DM的發生，保護組織免受自身免疫。腸道先天免疫系統與微生物相互影響，在T1DM的發生和發展中起著重要作用，但具體作用機制有待進一步研究[9]。

T2DM的發生過程與脂質代謝異常有關，腸道內一些水解產物，如短鏈脂肪酸，可作為信號分子被G蛋白偶聯受體41(G protein coupled receptor 41，GPR41)和GPR43介導，而GPR41和GPR43的功能與腸道微生物調節有關[10]。益生元作為一種膳食補充劑可選擇性刺激少數腸道細菌的生長，誘導胰高血糖素肽2的合成，降低血漿脂多糖水平，最終減弱T2DM小鼠的炎癥。T2DM患者的脂質代謝異常，與心血管疾病的發生關系密切[11]。

2.2腸道微生物與心血管疾病 高血壓是由多種因素引起的心血管綜合征，可導致血管和心臟結構功能病變[12]。2015年，有研究報道高血壓與腸道菌群失調有一定相關性[13]：(1)原發性高血壓大鼠的糞便變異程度升高，血壓水平和腸道菌群的改變相關，腸道微生物的豐度和分布程度明顯減少，患病大鼠的糞便菌群DNA變異程度顯著超過正常大鼠。這些變化都伴隨著產丁酸和酯類菌群顯著的減少，自發性高血壓大鼠糞便中產丁酸鹽的菌群也有所減少。(2)給自發性高血壓大鼠投喂米諾環素后可緩解高血壓，米諾環素通過降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例使腸道菌群恢復平衡，增加產丁酸鹽和乳酸的微生物。(3)通過對人高血壓患者的腸道微生物進行分析，發現腸道菌群多樣性降低，存在菌群失調現象，糞便菌群的變異程度升高。由此可見，腸道菌群與高血壓存在著密切關系。

動脈粥樣硬化是一種常見的血管病，會導致動脈內膜受到損傷。近年來多數學者認為動脈硬化由內膜上炎性反應的結果導致，而炎癥的發生受到細菌的影響。其致病機制為腸道細菌死亡后釋放脂多糖和一些細菌碎片，轉移到血液、血管壁和一些器官，干擾免疫系統，導致慢性低度炎癥而引發動脈粥樣硬化[14]。脂多糖也可被乳糜微粒攜帶通過淋巴系統入血而轉運到血管、肝臟等處，使靶位點產生斑塊而導致破裂。在一些患者的腸道中柯林斯菌屬(Collinsella)數目增多，而健康人群腸道優桿菌屬和羅氏菌屬(Rothia)數目較多。由此可見，腸道菌群間接影響了心血管疾病的發生，因此通過調控腸道菌群可作為防治動脈粥樣硬化的新靶標。

2.3腸道微生物與消化系統疾病 長期服用抗生素引起腸道細菌代謝紊亂可導致抗生素相關性腹瀉。如腸易激綜合征(IBS)和炎癥性腸病(IBD)。IBD為腸道系統慢性感染病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，IBD患者腸道微生物的比例失調，厚壁菌門和擬桿菌門有所減少，腸桿菌數量增加。這些細菌比例失調可中斷輔助性T淋巴細胞(Th1)、Th17的免疫反應，導致免疫耐受缺失，增加腸黏膜通透性，患結腸腫瘤的風險也會增大[15]。健康腸道中厚壁菌門和擬桿菌門為厭氧菌，數量較多，腸道在消化食物時厚壁菌門和擬桿菌門會產生有益代謝物，如丁酸，具有免疫調節和抗炎的功能，可限制氧氣和硝酸鹽的產生而抑制致病腸桿菌過度繁殖[16-17]。這是因為一些致病菌是兼性厭氧菌，如腸桿菌，在無氧環境下只能維持基本的新陳代謝，無法大量繁殖；反之，腸桿菌就可以硝酸鹽為氧氣來源進行有氧呼吸而大量繁殖，使炎癥性腸病患者炎癥加重[18]。

腸道硝酸鹽的產生需要誘導型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase，iNOS)的參與，研究者誘導該酶編碼基因 (nitricoxide synthase 2，NOS2)在結腸上皮細胞中表達，再接種于含大量丁酸鹽的培養基中培養。結果發現，丁酸鹽顯著抑制了NOS2的表達，iNOS合成水平降低，硝酸鹽的量也隨之減少，從而阻斷腸桿菌的氧氣來源，故厭氧菌的存在抑制了兼性厭氧菌的生長。所以學者認為丁酸鹽將會成為治療炎癥性腸病的新藥[19]。

2.4腸道微生物與腫瘤 腫瘤會破壞正常組織、器官，它是由局部組織細胞異常增殖、分化形成[20]。腸道中特定的菌群可通過一些代謝活動有效地抑制腫瘤的發生。研究表明，由益生菌發酵的酸奶可抑制MCF-7乳腺癌細胞株的生長，這是因為酸奶中雙歧桿菌可結合致癌物質，使其失去活性或降解。正常人體腸道內的細菌種類越豐富，患乳腺癌的該率就越低[21]。

研究者發現腸道微生物及一些細胞因子可抑制腫瘤的形成。如抗腫瘤細胞因子、雙歧桿菌、乳酸桿菌可活化吞噬細胞，進而增強機體免疫力。乳酸桿菌還可誘導白細胞介素-12、腫瘤壞死因子等細胞因子的合成，進而抑制腫瘤的生長[22]。同樣，雙歧桿菌也可增加白細胞介素和腫瘤壞死因子的產生，還可間接活化T淋巴細胞，這些細胞因子及免疫細胞的合成、活化可以在一定程度上抑制腫瘤細胞的生長。腸道內的致癌物可被一些益生菌結合，通過代謝排到體外，或者通過促進腸道蠕動排到體外。腸道微生物通過代謝產生的酸性物質使腸道pH值降低，抑制病原微生物的生長，產生一些抗腫瘤的物質。膽酸和脫氧膽酸具有一定致癌性，一些腸道細菌可以抑制其合成[20]。

臨床上，環磷酰胺作為抗癌藥物可用于抑制淋巴瘤、乳腺癌、腦腫瘤等。環磷酰胺可促進腸道的革蘭陽性菌進入脾臟和淋巴器官內，刺激抗腫瘤免疫反應，使Th增殖，調節機體的免疫反應。目前臨床上利用腸道菌群輔助治療肺癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤疾病已取得良好效果[20]。

2.5腸道微生物與中樞神經系統疾病 有研究表明，大腦代謝物與腸道細菌之間可通過血液中的皮質醇建立聯系[23]。研究人員確定了大腦代謝物與糞便細菌間的預測關系，發現多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)能預測大腦總肌酸水平，多形擬桿菌和梭菌(Clostridium)數量增多預示高濃度肌醇，丁酸弧菌(Butyrivibrio)可預測N-乙酰天冬氨酸水平。此外，小豬糞便中瘤胃球菌(Ruminococcus)數量較高時，其大腦中萘乙酸水平較低，血清皮質醇作為“橋梁”介導大腦萘乙酸水平與糞便中丁酸弧菌的聯系，這可能是引起自閉癥的一個因素[24]。

帕金森病是一種神經系統變性病，患者腦中神經元選擇性退變。臨床癥狀表現為自主神經功能障礙，伴有便秘、嘔吐、流涎、吞咽困難等[25]。有研究發現帕金森病患者小腸中菌群過量繁殖，為健康對照的2.24倍。步態困難與姿勢不穩型患者腸道內腸桿菌的數量顯著增高，但有個別菌屬豐度降低，患者糞便中普雷沃菌(Prevotella)數量較對照下降77.6%，普雷沃菌與患者姿態不穩的嚴重程度具有相關性[26]。此外，幽門螺桿菌感染也與帕金森病密切相關，通過殺幽門螺桿菌治療能縮短左旋多巴起效時間，改善患者的生活質量。胃腸道菌群生態平衡可能成為帕金森診斷和評估的標記物[27-28]。

3 小 結

腸道菌群與人體內環境的協調是數百萬年進化的結果，一旦腸道菌群平衡被破壞將導致疾病，甚至危及生命?？梢娔c道微生物的穩態對于宿主的健康有著重要意義。目前，關于腸道微生物與消化、心血管、腫瘤、糖尿病等疾病的關系研究已經取得很大進展，但仍有一些問題需要解決，如很多研究是在小鼠模型上進行，小鼠腸道菌群的種類、數量與人類存在差異，所得結果并不完全適用于人體。其次，一些疾病如腫瘤，其具體致病機制并不完全清楚，而且腸道菌群如何影響腫瘤的機制也有待進一步深入研究。針對這些問題，需要對今后的研究做以下規劃：(1)建立標準動物模型，完善全部腸道微生物的培養技術。(2)促進腸道微生物組的功能學發展，對不同個體，不同階段和環境下腸道微生物生長動態進行觀察，探索與疾病發生、發展直接相關的腸道細菌。(3)開發腸道疾病的細菌治療并進行臨床研究，使細菌治療成為成熟的、規范的臨床治療方法。如果上述問題能夠得到解決，將為臨床治療提供更好的方法，為患者帶來福音。

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