他汀類藥物在阿爾茲海默癥作用的研究進展

徐弘揚 綜述，王光明 審校

(1.大理大學臨床醫學院 云南大理 671000；2.大理大學第一附屬醫院基因檢測中心,云南大理 671000)

阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease，AD)是中老年人最常見的癡呆類型，以逐漸喪失記憶和認知為特點，在發達國家隨著國民預期壽命的增加，流行病數據顯示AD的發病率隨年齡的增長而增加。全世界約有4 400萬人受AD和其相關疾病的影響，在疾病的早期階段，情節記憶的下降往往優先于生物學異常積累。自1987年洛伐他汀上市至今，他汀類藥物一直作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的有效藥物，已經成為心腦血管等疾病一級、二級預防的常用及有效藥物。在神經系統疾病中，由于他汀類藥物的膽固醇抑制作用，對神經退行性疾病如帕金森綜合征、多發性硬化癥等具有積極的神經保護作用，尤其在AD病程控制中效果明顯。

1 AD

AD是一種常見的神經系統退行性疾病，是癡呆最常見的類型，占所有癡呆類型的50%～75%，據統計目前中國AD患者數位于世界第一，伴隨世界人口老齡化趨勢AD的患病率也急劇走高。我國現有AD患者有300～400萬例，流行病學調查顯示我國55歲人群及65歲以上人群中患病率分別為2.57%，4.60%。AD可能是多因素性疾病，其發病機制與多種因素有關。AD的發生可能與遺傳、性別、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母親育齡過高或過低、病毒感染等因素有關[1]。

AD主要的病理學改變為老年斑(SP)和神經原纖維纏結(NFT)在腦組織中大量形成，同時伴隨彌漫性腦萎縮性改變。其中SP主要成分為β-淀粉樣多肽(Aβ)，而NFT的主要成分是異常過度磷酸化的微管結合蛋白tau[1]。

2 他汀類藥物治療AD的動物學進展

有研究報道，在培養的小膠質細胞中，阿托伐他汀可以有效抑制Aβ通過小膠質細胞產生白細胞介素-6(IL-6)[2]。在小鼠腦創傷實驗研究中，經過辛伐他汀治療1 d后，明顯降低了神經系統IL-6水平，抑制了小膠質細胞和星型膠質細胞的活化。辛伐他汀治療組神經功能恢復性明顯高于生理鹽水組[3]。他汀類藥物能作用淀粉樣前體蛋白(APP)，降低AD風險。KURATA等[4]采用AD模型小鼠研究阿伐他汀和匹伐他汀對轉APP基因小鼠大腦中SP大小和炎性反應的影響。按照阿托伐他汀(30 mg·kg-1·d-1)和匹伐他汀(3 mg·kg-1·d-1)對APP轉基因小鼠治療15個月，研究人員發現兩種強效他汀藥物能有效改善小鼠行為記憶和減少SP面積。研究者對Tau轉基因小鼠進行藥物實驗，辛伐他汀能減少血脂正常和高脂血癥小鼠大腦中腦內NFT及小膠質細胞數量，改善小鼠T迷宮表現。小鼠飼喂非他汀類降脂藥物發現腦內的NFT數量沒有明顯變化[5]。ZHOU等[6]通過莫里斯水迷宮測試研究阿托伐他汀對小鼠行為的影響，結果顯示給予阿托伐他汀治療的小鼠能有效逆轉記憶缺失，阿托伐他汀可能通過下調tau蛋白磷酸化改善小鼠記憶功能。

3 他汀藥物治療AD的臨床進展

目前臨床上治療AD的主要藥物為膽堿能藥物和谷氨酸受體抑制劑，這些藥物能改善患者的精神癥狀和功能性溝通能力，抑制認知功能的惡化。然而現有的藥物僅能緩解癥狀，減緩疾病的發展，難以逆轉疾病的進程。AD的治療是一個醫學難題，目前能準確治療AD的藥物還未被發現。在BIFULCO等[7]提出他汀類藥物對不同的神經系統疾病如AD、帕金森癥、多發性硬化癥、原發性腦腫瘤具有潛在的作用。

3.1他汀藥物降低AD風險 臨床上較早開始研究他汀藥物對AD的影響,其結果不盡相同。很多實驗因素可能會導致結果的差異，例如：(1)使用他汀藥物的類型(2)實驗對象年齡層次不同，AD的發病率隨著年齡的增長而上升，但他汀類藥物對80歲以上AD患者無效；(3)血液膽固醇水平不同；(4)他汀類藥物對疾病所處的不同階段，持續治療的時間不同；(5)沒有區分AD和其他類型癡呆；(6)載脂蛋白E(ApoE)的基因型不同。

WOLOZIN等[8]利用美國退伍軍人事務數據庫中700 000例服用辛伐他汀的患者和超過50 000名阿托伐他汀服用者，對年齡64歲以上的老年性癡呆分析后發現，辛伐他汀和阿托伐他汀對老年性癡呆的危險比(HR)分別為0.46(95%CI：0.44～0.48)、0.91(95%CI：0.80～1.02)，然而洛伐他汀對老年性癡呆無影響。GREEN等[9]對895例明確或可能患有AD的患者進行問卷調查，并采用Logistic模型對年齡、性別、種族、教育、心臟病史、中風、糖尿病、吸煙和ApoE基因型進行調整，結果發現服用他汀類藥物發生AD的風險比值(OR值)為0.61(95%CI：0.38～0.98),而服用非他汀類降脂類藥物OR值為1.7(95%CI：0.67～5.00)，由此可見他汀類藥物與降低AD的風險有關。LI等[10]調查3 099例他汀類藥物使用者，發現其中263例患有AD，平均隨訪6.1年，他汀類藥物調整后HR為0.62(95%CI：0.40～0.97)，80歲以下與80歲以上HR分別為0.44(95%CI：0.25～0.78)、1.22(95%CI：0.61～2.42)。由此可見他汀類藥物對AD的作用隨著年齡的增長而減弱。2015年，HENDRIE等[11]對2 629例他汀類藥物使用人群研究發現，他汀藥物能明顯降低癡呆和AD發生風險(OR=0.44、0.40)。WU等[12]等在中國臺灣進行的一項大樣本調查顯示，強效他汀類藥物(如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)能有效預防老年性癡呆。另一項關于中國臺灣人群的回顧性隊列研究顯示，他汀類藥物能有效降低老年性癡呆風險(HR=0.78，95%CI：0.72～0.85),其療效與他汀效力積累時間有關，此外女性(HR=0.76，95%CI：0.68～0.85)使用他汀類藥物的效果比男性(HR=0.86，95%CI：0.75～0.98)明顯[13]。2016年，GNJIDIC等[14]在斯德哥爾摩對2 056例藥物受試者進行研究，經過6年隨訪，其中179例(8.7%)被診斷為老年性癡呆，381例(11.4%)確定為他汀藥物使用者。調整年齡、性別、教育程度、婚姻狀況、生活狀況、用藥數量及ApoE基因型后發現，使用他汀藥物者能降低老年性癡呆死亡率。

3.2他汀藥物對AD患者認知能力的影響 研究者進行多項研究以檢驗他汀類藥物對認知能力的作用，目前臨床實驗和流行病學研究存在許多差異。NUNLEY等[15]對57例使用過他汀類藥物的青中年1型糖尿病患者進行分組研究發現，使用他汀藥物1～6年患者(25例)認知障礙的概率增加了3倍(OR=3.16，95%CI：0.93～10.72)，使用他汀藥物7～15年患者的認知障礙概率增加了5倍(OR=4.84，95%CI：1.63～14.44)。因為受試者在該年齡應該無明顯記憶障礙，所以他汀類藥物可能影響認知能力，尤其影響記憶。JOOSTEN等[16]采用拉夫圖形流暢性測驗對4 095例社區居住的老年人群(35～82歲)進行檢測，研究他汀類藥物的使用與認知功能之間的關系，結果顯示他汀類藥物對認知能力無影響。MCGUINNESS等[17]對26 340例參與者進行3.2年的隨訪研究發現，辛伐他汀組與對照組相比，認知能力均以相同速度下降，普伐他汀組和對照組在字母數字編碼、圖片詞學習測試、斯特魯普和簡易精神狀態檢查中無明顯差異。但也沒有證據表明他汀類藥物對認知有害。在英國一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中顯示，試驗組服用普伐他汀40 mg/d，隨訪3.2年，普伐他汀3年內不會降低認知障礙風險也不會增加認知能力測試得分[18]。

與此不同的是，一項隨機對照實驗發現普伐他汀對AD患者認知能力發展具有顯著益處[19]。同樣，另一項隊列研究顯示，服用他汀藥物發展為癡呆或出現認知功能障礙患者數為未服用者的一半[20]。CARLSSON等[21]對57例服用辛伐他汀(40 mg/d)的中年人研究顯示，辛伐他汀能改善中年人工作時的記憶水平和語音流暢性。GEIFMAN等[22]的薈萃分析顯示，長期使用各種他汀類藥物的AD患者表現出更好的認知能力，此外辛伐他汀對攜帶ApoE4純合子的AD患者效果更明顯。類似結果還在一項大型隊列研究中發現，他汀類藥物能微弱改變早期患者的認知能力[23]。

4 他汀類藥物治療AD的作用機制

他汀類藥物具有降低膽固醇的作用，越來越多的研究證明膽固醇水平及膽固醇在大腦中的周轉與AD等神經退行性疾病有關。高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化形成有關，斑塊的形成逐步影響腦內血流的通暢，從而導致低灌注和腦缺血性損傷。腦缺血會促進淀粉樣前體蛋白表達和損害血腦屏障。此外，ApoE也可能影響大腦中膽固醇平衡導致AD發生。

他汀類藥物可以抑制炎性反應，可能有利于控制AD。炎癥是AD進展的一個重要因素，可顯著增加中老年人神經系統退行性疾病的發生概率。Aβ最初激活小膠質細胞釋放炎性因子和神經毒性因子，這些反過來激活星型膠質細胞產生細胞毒性因子。他汀類藥物通過降低脂質和基質金屬蛋白酶水平降低動脈粥樣硬化斑塊內炎性細胞，提高斑塊穩定性。他汀類藥物可減少多種炎性標志物的產生，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1、趨化因子等。他汀類藥物還可以通過減少脂質過氧化和釋放的氧化應激/炎癥周期來破壞炎性介質[24]。

他汀類藥物具有神經系統的保護作用，包括：(1)內皮細胞抑制O2的形成，防止P21 RAC的異戊二烯化；(2)細胞外超氧化物歧化酶3(EC-SOD)濃度升高；(3)內皮型一氧化氮合酶代謝增高；(4)激活內皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達，以及磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)表達通路的激活。

5 小 結

他汀類藥物抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶以調節多種細胞途徑的功能，同時參與了異戊二烯和髓鞘形成等生化途徑，以調節免疫反應、氧化及亞硝化應激水平，他汀類藥物才具有了區別于降脂作用之外的生物學效應，如抗炎作用、抗氧化性、免疫抑制性、神經系統保護性等。由于他汀類藥物的多效性，他汀類藥物可能通過抗炎抗氧化性等機制限制早期AD患者SP和NFT形成，從而降低AD的患病風險，改善AD患者認知能力和記憶水平。隨著研究的深入，他汀類藥物對AD的明確作用機制將被逐漸揭示，AD的治療方案也將進一步規范。

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