神經節苷脂聯合鹽酸普拉克索對帕金森患者非運動癥狀及血清Cys C、S-100B、NSE含量的影響

譚文用，鄒曉毅，周沐科，鐘 強(.四川省通江縣中醫院神經內科，四川 通江 66700；.四川大學華西醫院神經內科，四川 成都 6004；.四川省中西醫結合醫院神經內科，四川 成都 6004)

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是一種以中腦黑質多巴胺能神經元變性壞死為特征的神經內科疾病，60歲以上老年人發病率較高，臨床表現為運動遲緩、姿勢步態障礙、肌強直、靜止性震顫等運動癥狀，以及神經心理障礙等非運動癥狀[1]。藥物治療為PD的主要治療方法，普拉克索是目前臨床應用較多的非麥角堿類多巴胺受體激動劑，神經節苷脂具有促進神經再生作用，兩者聯合使用可有改善PD患者炎癥癥狀和運動癥狀，提高治療總有效率[2]。但關于兩者對于PD患者非運動癥狀作用的研究相對較少，本研究探討神經節苷脂聯合鹽酸普拉克索對PD患者非運動癥狀及血清神經損傷因子水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2012年5月至2017年5月四川省通江縣中醫院及四川大學華西醫院收治的104例PD患者，納入標準：①符合PD診斷標準[3]，為原發性PD；②均伴有情緒障礙和睡眠障礙，部分患者同時合并自主神經或感覺障礙，合并抑郁患者符合美國精神疾病診斷與統計手冊(DSM-IV)中相關診斷標準[4]，合并焦慮患者符合中國精神障礙分類與診斷標準(第三版)(CCMD-3)中相關診斷標準[5]，合并睡眠障礙的患者符合國際睡眠障礙分型修訂版(ICSD-R)中相關診斷標準[6]；③伴有療效減退、運動波動、開關現象；④已采用復方多巴或左旋多巴治療，未采用托卡朋、恩他卡朋等藥物治療；⑤患者知情同意。排除標準：①伴有嚴重心功能、肺功能、肝腎功能異常者；②伴有腦出血、老年癡呆、精神異常者；③非原發性PD者；④對研究所涉及藥物過敏者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組各52例。觀察組男28例，女24例，年齡52～84歲，[(65.57±5.32)歲]，病程1.65～20年[(6.15±4.22)年]，H-Y分級：1.5～3級45例，4級7例，帕金森病評分量表(UPDRS)總評分：24～119分[(52.85±23.36)分]。對照組男29例，女23例，年齡50～82歲[(65.13±5.44)歲]，病程1.60～21年[(6.42±4.35)年]，H-Y分級：1.5～3級43例，4級9例，帕金森病評分量表(UPDRS)總評分：23～121分[(53.31±23.48)分]。兩組一般資料差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2治療方法對照組給予多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198)治療，起始劑量125 mg/d，逐漸增大劑量至750 mg/d。觀察組在對照組基礎上給予鹽酸普拉克索(上海勃林格殷格翰藥業有限公司，國藥準字H20110069)治療，起始劑量0.375 mg/d，第2周末增至0.75 mg/d，依據患者耐受性以及癥狀改善情況逐漸增加劑量，最高劑量為1 mg/d，每日分3次口服。同時靜脈滴注神經節苷脂(黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司，國藥準字H20060422)30 mg，每日2次。兩組均連續治療12周。

1.3觀察指標治療前后分別采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評價兩組患者情緒障礙，采用簡易智能狀態量表(MMSE)評價患者認知障礙，采用匹茲堡睡眠指數量表(PSQI)、Epworth嗜睡程度評價表(ESS)、帕金森病睡眠量表(PDSS)評價兩組患者睡眠障礙，觀察并記錄兩組流汗、便秘、口干、疼痛、痙攣等自主神經癥狀和感覺異常癥狀，統計兩組治療前后自主神經障礙和感覺障礙發生率。治療前后抽取患者空腹外周血4～5 ml，分離血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清胱抑素C(Cys C)、中樞神經特異蛋白(S-100B)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.4統計學方法采用SPSS 20.0軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗進。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組治療前后情緒認知情況比較兩組治療前HAMA、HAMD和MMSE評分差異無統計學意義(P> 0.05)，治療后觀察組HAMA、HAMD評分均低于對照組，MMSE評分高于對照組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后情緒認知變化 (分)

1)與治療前比較，P< 0.05；2)與對照組比較，P< 0.05

2.2兩組治療前后睡眠障礙比較治療前兩組PSQI、ESS和PDSS評分差異無統計學意義(P> 0.05)；治療后觀察組PSQI、ESS評分低于對照組，PDSS評分高于對照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后睡眠障礙比較 (分)

1)與治療前比較，P< 0.05；2)與對照組比較，P< 0.05

2.3兩組治療前后自主神經和感覺障礙比較治療前兩組自主神經障礙和感覺障礙發生率差異無統計學意義(P> 0.05)，治療后觀察組自主神經障礙和感覺障礙發生率低于對照組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組治療后自主神經和感覺障礙比較 [n(%)]

1)與治療前比較，P< 0.05；2)與對照組比較，P< 0.05

2.4兩組治療前后血清CysC、S-100B、NSE水平比較治療前兩組血清Cys C、S-100B、NSE水平比較差異無統計學意義(P> 0.05)，治療后觀察組血清Cys C、S-100B、NSE水平顯著低于對照組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血清Cys C、S-100B、NSE水平比較

1)與治療前比較，P< 0.05；2)與對照組比較，P< 0.05

3 討論

PD在臨床上有震顫麻痹、特發性帕金森病等多種命名，是高發于中老年人群的神經系統病變疾病，目前致病原因尚不明確，可能與環境、年齡、遺傳、氧化應激等因素有關。多巴胺能神經元病變、紋狀體多巴胺含量明顯降低、神經元細胞內出現路易小體是PD主要病理學改變[7，8]。目前PD治療主要通過補充多巴胺，多巴胺受體激動劑同多巴胺有相似分子構象，可增強對多巴胺能刺激，維持平衡狀態[9]。普拉克索屬于非麥角類多巴胺受體激動劑，可選擇性作用于多巴胺D2受體，不僅可改善PD患者運動癥狀，還能緩解患者抑郁、焦慮等不良情緒，但普拉克索不能從根本上阻止或逆轉多巴胺神經元病變，且長期服藥會加重不良反應[10]。

神經節苷脂是含唾液酸的膜磷脂，可通過促進膜蛋白質磷酸化、結合鈣離子防止其內流而使膜維持穩定狀態[11]。此外，神經節苷脂是大腦特有的一種肽能神經營養物，通過提供神經遞質、肽類激素以及輔酶前體以促進蛋白質合成、神經元分化再生、減輕神經細胞水腫、清除氧自由基、修復損傷神經元，廣泛用于腦梗死、腦出血、腦水腫等腦損傷的治療[12]。

抑郁和焦慮是PD非運動癥狀中最常見表現，PD患者中抑郁發生率高達90%，焦慮發生率高達50%，造成抑郁和焦慮等情緒障礙的具體原因尚無定論，但考慮可能與多巴胺含量減少有關，因此多巴胺遞質含量增加可較好緩解PD患者抑郁、焦慮癥狀[13]。多巴絲肼片是左旋多巴和芐絲肼的復合制劑，可轉化為DA作用于DA受體，并代謝為去甲腎上腺素和苯丙胺發揮藥理作用。普拉克索可選擇性作用于D2、D3受體，D3受體的激活可幫助調控PD患者情緒障礙。神經節苷脂可修復多巴胺神經元功能，使多巴胺正常釋放。本研究在多巴絲肼片治療基礎上，采用神經節苷脂聯合普拉克索治療PD患者，結果顯示，治療后觀察組HAMA、HAMD評分均顯著低于對照組，MMSE評分顯著高于對照組，提示神經節苷脂聯合普拉克索能更有效改善PD患者抑郁與焦慮癥狀，提高患者認知能力。PD患者中睡眠障礙發生率60%～98%，其主要發生原因是大腦中樞結構內的腦橋被蓋核、藍斑、黑質神經核團損傷導致喚醒系統失衡，而該激活系統與多巴胺能神經元密切相關[14]。睡眠障礙患者臨床表現為白天嗜睡過度、失眠、早醒、入睡困難等。本研究通過PSQI、ESS和PDSS量表評價PD患者睡眠障礙，結果顯示，治療后觀察組PSQI和ESS評分顯著低于對照組，PDSS評分顯著高于對照組，說明神經節苷脂聯合普拉克索可有效提高睡眠整體質量，縮短入睡時間、延長夜間睡眠時間、改善白天嗜睡情況。此外，自主神經功能障礙和感覺障礙也屬于PD非運動癥狀，本研究結果顯示，觀察組治療后自主神經障礙改善率和感覺障礙改善率顯著高于對照組，提示神經節苷脂聯合普拉克索更有利于自主神經功能障礙各感覺障礙的改善，這主要與神經節苷脂具有促進神經細胞再生、恢復神經功能有關。

Cys C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，經腎小球濾過，是反應腎小球濾過率變化的標志物。最近有研究發現許多神經系統疾病常伴有明顯的Cys C水平升高，且相對于無認知功能障礙的患者，具有認知功能障礙的患者血清Cys C水平明顯較高[15，16]。S-100B是一類酸性鈣結合蛋白，在膠質細胞中含量豐富，PD患者免疫功能異常和炎癥反應所致的神經損傷會使S-100B釋放入血，引起血清S-100B水平升高。NSE是存在于神經細胞或神經內分泌細胞中的酶類，當腦組織受損時，NSE由細胞釋放入血，引起血清NSE水平升高。本研究結果發現，兩組治療后血清Cys C、S-100B和NSE水平均明顯下降，且觀察組下降幅度顯著大于對照組，以上提示神經節苷脂聯合普拉克索對于多巴胺能神經元具有較好保護作用。

綜上所述，神經節苷脂聯合普拉克索可有效改善PD患者非運動癥狀，包括情緒障礙、認知障礙、睡眠障礙、自主神經障礙以及感覺障礙，并通過減少血清Cys C、S-100B和NSE水平起到神經元保護作用。

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