不同頻率重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的對照研究

楊 琪，余 茜，2(.西南醫科大學臨床醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院康復科，四川 成都 60072)

據流行病學調查顯示，腦卒中病死率居疾病譜第3位，病殘率目前已高居疾病譜首位[1]，卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)更是卒中后的常見并發癥[2]，其發病25%～79%[3]。近年來，PSD逐漸被臨床醫生重視，因為其嚴重影響到患者生活質量和社會心理狀態，阻礙康復進程[4]。目前，針對PSD尚無一種特效療法，對于處在腦卒中恢復期伴有抑郁的患者，減輕抑郁，改善腦循環、神經保護等用藥療效通常有限，因此，尋找有效的改善PSD的手段，已成為本領域研究者越來越關注的問題。

自2005年中國誕生第一臺重復經顱磁刺激儀以來，10余年的時間里，rTMS作為一種無創，并發癥少，安全的治療工具[5]，已在國內外治療抑郁癥方面取得肯定療效[6]，卒中后早期開展rTMS治療有益于減輕患者抑郁狀態，改善患者日常生活能力[7]。目前，何種頻率治療PSD療效更好，國內外尚無統一定論[8]。因此，本實驗采用低頻及高頻rTMS治療，以探討不同頻率rTMS對PSD的干預效應及對生活能力的改善情況，以便為臨床治療提供依據，特介紹如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月至2017年6月期間四川省人民醫院康復科收治的不伴有認知功能受損的卒中后抑郁患者共120例。納入標準：①符合全國第四次腦血管病學術會議修訂的腦卒中診斷標準[9]，經頭顱 CT 或 MRI掃描確診；②病程小于3月；③年齡18～75歲；④抑郁癥狀為首發，抑郁診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(Chinese Classification of Mental Disorders-3，CMD-3)[10]，且漢密爾頓抑郁量表-17項(hamilton depres-sion scale，HAMD-17)評分≥8分[11]。⑤右利手；⑥首次發病或既往發病無后遺癥；⑦神志清楚，能表達個人意愿，理解力正常，MoCA(北京修訂版本)評分≥26分[12]；⑧知情同意參加研究，并經醫院倫理委員會批準。排除標準：①卒中急性期意識障礙；②并發嚴重多器官功能障礙或其他軀體性重大疾病；③有個人或家族抑郁癥史、癲癇病史、精神病史；④顱內感染或腫瘤；⑤失語；⑥認知障礙；⑦體內有金屬異物或植入特殊裝置者。按隨機數字表法分為低頻組、高頻組、對照組各40例。三組患者性別、年齡、病程、受教育年限、MOCA評分等一般資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1常規藥物治療和康復訓練 三組均給予常規藥物治療及康復訓練，常規藥物治療包括營養神經、改善循環、調脂穩斑、降糖降壓抗血小板聚集，鹽酸舍曲林片(商品名：左洛復，輝瑞制藥有限公司，規格：50 mg/片，14片/盒)，用法：50 mg頓服，一日一次。同時，由三名經過培訓并取得專業格證書的康復治療師給予偏癱肢體綜合康復治療，每天一次，每次1小時，每周5天，為期4周。

1.2.2rTMS治療 低頻組及高頻組在以上基礎上加rTMS治療，rTMS采用武漢依瑞德公司生產的經顱磁刺激儀，型號為CCY-I。刺激線圈為直徑為9 cm的8字形線圈。按10-20國際腦電記錄系統放置于F3點，高頻rTMS刺激左額葉背外側區[13](dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，低頻rTMS刺激右側DLPFC區，治療時線圈與頭皮相切，囑患者取仰臥位，盡量避免頭部移動。參數設置：高頻組刺激頻率為5 Hz，低頻組刺激頻率為1 Hz，磁場強度均給予80%運動閾值(MT)；每次刺激5 s，間隔20秒，20次脈沖/序列，48個序列/次，刺激時間20分鐘，共計960次脈沖；每天1次，每周5天，療程4周。對照組：隨機選擇刺激位置，不接通電源，刺激療程同磁刺激組。患者治療時，環境保持安靜，囑咐其適當放松，去除身上一切金屬物品，并有專業康復技師或醫師陪同，若有出現癲癇等嚴重不良反應，立即停止治療，予以處理。rTMS治療期間，抗抑郁藥用量及用法不變。

1.3評定標準由一名經過專業培訓并取得康復治療師資格的治療師分別于治療前、治療第2周末、治療第4周末評定三組患者HAMD及MBI評分。①HAMD-17項評定：評定HAMD-17抑郁量表：評分>7分，≤17分為輕度抑郁；>17分，≤24分為中度抑郁；>24分為重度抑郁。② 日常生活能力評定：評定MBI量表：正常100分，≥60分，生活基本自理；41～59分中度功能障礙，生活需要幫助；21～40分重度功能障礙，生活依賴明顯；≤20分，生活完全依賴。

1.4統計學方法采用SPSS 20.0軟件包進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用方差分析，治療前后組內比較采用配對t檢驗，組間兩兩比較采用LSD檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1治療前后HAMD、MBI評分變化治療前三組HAMD及MBI評分組間比較，差異無統計學意義(P< 0.05)。治療第2周末，高頻組與低頻組HAMD及MBI評分均優于對照組(P< 0.05)，但低頻組與高頻組比較差異無統計學意義(P> 0.05)；治療第4周末，高頻組HAMD及MBI評分優于低頻組及對照組(P< 0.05)。見表2。

2.2不良反應三組患者治療后僅3名出現輕微頭痛，稍作休息后自行緩解，余患者未出現抽搐、惡心等明顯不適。

表2 治療不同時段三組患者HAMD及MBI評分比較 (分)

a與治療前組內比較，P< 0.05；b與對照組比較，P< 0.05；c與低頻組比較，P< 0.05

3 討論

PSD為腦卒中患者的常見并發癥。主要表現為情感低落，興趣減退，快感缺失等抑郁心境[14]，癥狀多持續在2周或以上，但因患者本身腦卒中癥狀影響，抑郁情緒易被臨床醫生忽略。相關研究提示[15]，PSD可嚴重影響患者功能康復及預后轉歸，加重家庭及社會負擔。鑒于藥物療法的局限性，目前，非藥物治療形式逐漸增多，包括運動治療、光療、音樂療法等[16]，其中，經顱磁刺激療法因其安全無創日益受到重視[17]。

DLPFC區是重要的神經組織區域，也是精神活動最主要的場所，因此，參考大量研究均選用左側DLPFC區作為刺激部位。針對PSD的發病機制，目前國內外尚無統一定論，主流學說包括以下兩種：①生物學機制：參與情感調節的去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經元位于腦干，其軸突經過丘腦下部、基底節，環繞胼胝體和放射冠，最后到達額葉皮質，當急性腦卒中累及并破壞以上相關結構時，可造成去甲腎上腺素和5-羥色胺水平下降，因而患者容易出現抑郁[18]。②社會心理學機制：腦卒中后家庭、社會、生理等多種因素影響導致生理及心理平衡失調從而引起反應性抑郁狀態[19]。但目前多數學者認為PSD病因機制復雜，患者卒中程度、年齡、性別、受損部位、卒中次數、神經功能缺損程度等均可與PSD發病相關[20]。rTMS是一種無痛、無創性物理治療技術，利用時變的脈沖磁場使作用部位產生感應電流，作用于中樞神經系統，改變皮層神經細胞的動作電位，影響腦內代謝和神經電活動，從而引起一系列生理生化反應。

不同頻率的rTMS對皮層的調節作用也不同：通常高頻rTMS(頻率>1 Hz)增加大腦皮層的興奮性，低頻rTMS(頻率≤1 Hz)則降低皮層的興奮性。基于抑郁癥患者雙側半球額葉皮層活動的不對稱性，目前研究rTMS對抑郁癥的效應分為三大模式：右側DLPFC低頻rTMS的抑制模式，左側DLPFC高頻rTMS的興奮模式以及二者的聯合作用模式。同時，左側大腦皮質與情緒行為的表達有關，而右側大腦皮質與情緒行為的退縮有關，有研究提示抑郁障礙時可能存在左側皮質活動性減退，右側皮質活動性代償性增加[21]。因此，本實驗給予不同頻率磁刺激兩側大腦，于治療第2周末和第4周末時磁刺激治療組均取得了顯著療效。但在治療第2周末時，高頻組與低頻組療效基本相當，可推斷：在治療初期，不同頻率的rTMS通過作用于DLPFC區，均可改善大腦局部功能，從而改善抑郁情緒，這與Fitzgerald等[22]的研究報道一致。隨著抑郁情緒改善，患者主動參與康復的意愿得到提高，MBI評分也隨之升高；治療第4周末時，高頻組HAMD及MBI評分優于低頻組(P< 0.05)，說明在療程為4周時，高頻磁刺激的優勢逐漸凸顯，這一結果與Seo Young Gu等[23]的研究一致。Dubin[24]通過研究大腦前額葉中央皮質γ-氨基丁酸及谷氨酰胺共振影響時提出：采用高頻rTMS刺激后，所有抑郁癥患者γ-氨基丁酸/谷氨酰胺神經遞質釋放明顯提升，PSD神經傳導通路的重建得到促進。相較于低頻rTMS，高頻rTMS對腦卒中后抑郁患者神經功能的恢復還具有一定積極作用[25]，同時可促進日常生活能力改善。綜上，高頻rTMS可能在促進神經遞質釋放、調節局部腦血流量、改善PSD及日常生活能力方面優于低頻rTMS。

由于被刺激皮質區功能狀態和刺激頻率不同，所引起的生物學效應是不一樣的，加上本實驗樣本例數及治療時間有限，最佳治療方案尚需大樣本、多中心研究加以輔證，有研究證實[26]，重復經顱磁刺激在刺激停止后的一段時間內，作用仍然存在。今后，rTMS治療PSD的介入時間及治療時長，也需要進一步探索研究。

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