他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效觀察

余 登，張尚瑜，鄧秀清(重慶三峽中心醫(yī)院 .腎內(nèi)科，.平湖分院女性科，重慶 404000)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人腎病綜合征中常見的病理類型之一，40% IMN 患者可較快地進展為終末期腎臟病[1]。目前臨床中對于該病的病理機制尚未闡明，不過由于其病癥發(fā)展可出現(xiàn)自行緩解與腎功能惡化兩種不同方向，導(dǎo)致臨床中在治療IMN的藥物選擇及用藥時機上存在一定的爭議[2，3]。大量臨床循證醫(yī)學(xué)研究表明，單純激素治療IMN無效[4]。IMN的發(fā)病機制多數(shù)認為是與免疫機制相關(guān)的主動過程，新型免疫抑制劑他克莫司，通過抑制T細胞中一些重要細胞因子的轉(zhuǎn)錄激活，減少細胞因子的產(chǎn)生，已廣泛應(yīng)用于器官移植的抗排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病治療[5]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，對于表現(xiàn)為腎病綜合征者，單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無效，建議聯(lián)合免疫抑制劑治療IMN[6]。IMN目前尚無統(tǒng)一的治療方案，應(yīng)根據(jù)患者個體病情的不同采取不同的治療方法，有文獻報道他克莫司用于治療IMN是一種不錯的選擇方案[7]。本文旨在探討他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素IMN 患者治療的臨床有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取重慶三峽中心醫(yī)院腎內(nèi)科2012年5月至2016年7月收治入院并經(jīng)腎活檢確診的72例患者。納入標準：①年齡18～75 歲，性別不限；②病理分期Ⅰ～Ⅲ期，24 h尿蛋白定量大于6 g或位于3.5 ～ 6 g但腎病綜合征癥狀明顯或伴腎功能不全；③育齡期女性患者妊娠試驗結(jié)果陰性，并同意采取避孕措施；④腎功能正常，無嚴重腎病綜合征表現(xiàn)；⑤血肌酐(Scr)<221μmol/L。排除標準：①各種繼發(fā)性膜性腎病或伴有其他嚴重腎臟疾?。虎诎閲乐馗腥?、惡性腫瘤、心功能不全、糖代謝異常等嚴重并發(fā)癥；③對大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏；④肝功能異?；颊撸虎菀缽男圆睿瑢Ρ舅幬镞^敏者。將患者按隨機數(shù)字表法分為他克莫司組39例和環(huán)磷酰胺組33例，他克莫司組男 23例，女 16例，年齡(46.17±15.64)歲；環(huán)磷酰胺組男19例，女14例，年齡(51.31 ±10.63)歲。兩組性別、年齡、病程、病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法兩組均于治療開始時口服強的松片，起始劑量 1 mg/(kg·d)，服藥 8 周后開始減量，每 2 周遞減 5 mg，當減至 30 mg /d 時，每 2 周遞減 2.5 mg，維持劑量 10 mg/d。他克莫司組：他克莫司起始口服劑量為 0.05 mg/(kg·d)，分 2 次于餐前 1 h 服用，服用 2 周后檢測他克莫司血藥濃度，以后每月定期檢測他克莫司血藥濃度，根據(jù)他克莫司血藥濃度調(diào)整劑量，6 個月獲得完全緩解或部分緩解且無相關(guān)的腎毒性發(fā)生開始逐漸減量，每 4～8 周內(nèi)減至初始計量的 50%，全療程至少 12 個月。環(huán)磷酰胺組：環(huán)磷酰胺給予靜脈沖擊療法，即環(huán)磷酰胺按 1000 mg/m2加入生理鹽水 250 ml中緩慢靜脈滴注，每月1次，連續(xù) 6個月。6個月后治療無反應(yīng)者停用，獲得完全緩解或部分緩解者，每2個月沖擊1次，總量不超過 10 g。

用藥過程需要調(diào)整方案的情況：①口服他克莫司治療期間出現(xiàn)腎功能惡化，主要是指腎功能正常者出現(xiàn)腎功能衰竭，或者Scr 上升≥30%，他克莫司減半量，2 周后復(fù)查腎功能無好轉(zhuǎn)，則停藥；②出現(xiàn)骨髓抑制時(白細胞小于 2×109/L 或中性粒細胞絕對值小于1×109/L)時停藥；③對于血糖升高者，可以口服降糖藥物或皮下注射胰島素；④如果出現(xiàn)感染給予抗生素治療，若感染情況嚴重或出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥；⑤治療過程出現(xiàn)肝功能損害：ALT 升高至正常值上限3倍，給予保肝治療，經(jīng)治療后無效，停藥；⑥骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死停藥；⑦治療過程中妊娠，停藥。同時使用ACEI、ARB 類控制血壓在140/90 mmHg 以下，他汀類藥物控制血脂，利尿等對癥治療。

1.3觀察指標①檢測兩組治療前后各項臨床指標，包括24 h尿蛋白、血清白蛋白、膽固醇、三酰甘油。②療效評價[3]：臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及無效(NR)。CR：尿蛋白<0.4 g，血清白蛋白正常，腎功能正常；RR：尿蛋白0.4～3.0 g或尿蛋白減少基礎(chǔ)值50%以上，血清 ALB≥30 g/L，腎功能穩(wěn)定；NR：未能達到上述緩解標準。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)± 標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床指標比較治療前兩組各項臨床指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。治療3個月及6個月后，兩組24 h 尿蛋白定量、三酰甘油、膽固醇水平均較治療前下降，血清白蛋白均較治療前升高(P<0.05)；他克莫司組24 h 尿蛋白定量和血清白蛋白改善均明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)。見表 1。

組別血清總膽固醇(mmol/L)24h尿蛋白(g)血清白蛋白(g/L)三酰甘油(mmol/L)他克莫司組(n=39) 治療前14 27±7 048 34±1 4720 41±10 083 63±0 54他克莫司組(n=39) 治療3個月后9 93±1 54?3 18±1 05?#32 46±13 75?#2 57±1 69?他克莫司組(n=39) 治療6個月后6 58±1 94?1 6±0 7?#42 60±17 43?#1 12±0 75?環(huán)磷酰胺組(n=33) 治療前13 11±3 828 71±2 2322 58±9 753 84±1 18環(huán)磷酰胺組(n=33) 治療3個月后11 83±4 04?6 34±2 59?29 43±11 6?2 33±1 5?環(huán)磷酰胺組(n=33) 治療6個月后8 68±2 3?3 1±0 78?31 51±15 49?1 34±0 58?

*與治療前比較，P< 0.05；#與環(huán)磷酰胺組比較，P< 0.05

2.2臨床療效比較他克莫司組總有效率高于環(huán)磷酰胺組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.25，P< 0.05)，見表 2。

表2 兩組臨床療效比較

2.3不良反應(yīng)他克莫司組血肌酐輕度升高 1例，血糖升高1例，手抖1例，齒齦增生1例，未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害。環(huán)磷酰胺組出現(xiàn)不同程度的消化道癥狀3例，外周血白細胞水平下降3例，脫發(fā)2例，輕度肝功能損害1例。

3 討論

IMN多是因腎小球毛細血管袢增厚，多組皮下電子致密物積聚，引發(fā)腎小球病變，主要癥狀為大量蛋白尿或伴有腎功能不全[8]。而糖皮質(zhì)激素則是當前臨床中治療腎病綜合征常規(guī)用藥，早有眾多研究報道，糖皮質(zhì)激素單用治療IMN效果不足，通過對足細胞磷脂酶 A2 受體的標靶研究證實，IMN屬自身免疫性疾病，需著重考慮免疫抑制方面的治療[9]。

IMN的治療仍存在分歧，尚無統(tǒng)一的治療方案，治療原則一般是根據(jù)蛋白尿程度及腎功能狀態(tài)治療，免疫抑制治療個體化；防治腎病綜合征的并發(fā)癥；盡量減少藥物治療的毒副作用。對于初發(fā)的、表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿及腎功能正常的患者可以暫不給予免疫抑制劑治療，但對于臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿者，早期進行免疫抑制劑治療可能是必要的[4，10]。由于IMN對激素治療敏感性不高，而細胞毒藥物雖然療效好，但又存在著較多毒副作用的弊端，因此，臨床急需尋求一種免疫抑制力強而毒副作用少的免疫抑制劑。他克莫司作為一種新型免疫制劑，以往一直作為移植后的免疫抑制方案，近年來逐漸被應(yīng)用于前期腎病，發(fā)展前景很好[11]。近年來關(guān)于他克莫司治療前期腎病的研究越來越多，關(guān)于其有效性及安全性尚在探索階段[11]。他克莫司是從鏈球菌屬中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類發(fā)酵產(chǎn)物，為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，是一種新型強力免疫抑制劑，能有效抑制 T 細胞的活化和增殖，其作用強度類似于環(huán)孢素 A，又顯著高于環(huán)孢素 A，其免疫抑制作用高于環(huán)孢素 A 10～100 倍[12]。

單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已被證明對 IMN 患者無效，目前 IMN 的治療依靠激素聯(lián)合免疫抑制劑，主要包括烷化劑及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。Jha 等發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司可明顯緩解 IMN 患者蛋白尿，并能提高腎臟的總體存活率。他克莫司是從鏈球菌屬中分離出來的大環(huán)內(nèi)脂類發(fā)酵產(chǎn)物，具有較強的免疫抑制作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn) TAC 聯(lián)合小劑量激素可顯著減少臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的 IMN 患者的尿蛋白，提高血清白蛋白，且對腎功能無明顯影響。與環(huán)磷酰胺組相比，他克莫司組患者早期尿蛋白下降更顯著。文獻報道他克莫司主要不良反應(yīng)為肝腎毒性、血糖升高、胃腸道反應(yīng)、呼吸道感染等，罕見有癲癇等[14]。文獻報道激素聯(lián)合他克莫司治療IMN不良反應(yīng)發(fā)生率較低[15，16]。本研究中無患者出現(xiàn)腎功能衰竭，提示早期開始治療對腎功能的保持有一定的作用，但由于患者隨訪時間較短，需要長期的腎功能監(jiān)測。兩組患者在隨訪期間均未發(fā)生顯著的危及生命的并發(fā)癥。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療IMN的有效方法，其療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，臨床效果好，且副作用易耐受，有著良好的應(yīng)用前景，有可能成為治療IMN的新的有效藥物，值得進一步研究并推廣應(yīng)用。對于初始治療不佳或依賴的IMN患者，可以選擇他克莫司作為治療手段。但他克莫司治療IMN的遠期效果，尚不明確，還需進行長期、大樣本、多中心的隨機對照研究來證實。

[1] Cobo M，Hernández D，Rodriguez C，et al.Successful therapeutic use of rituximab in refractory membranous glomerulonephritis[J].Clinical Nephrology，2006，66(1)：54-57.

[2] Muirhead N.Management of idiopathic membranous nephropathy：Evidence-based recommendations[J].Kidney International，1999，70(S70)：S47.

[3] 楊楊，劉章鎖.特發(fā)性膜性腎病治療進展[J].中國實用內(nèi)科雜志，2015(8)：715-718.

[4] 于澈，王榮.特發(fā)性膜性腎病診療指南解讀[J].臨床內(nèi)科雜志，2015，32(8)：575-576.

[5] 王一茹，王晉文.特發(fā)性膜性腎病的流行病學(xué)概況及治療現(xiàn)狀[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，23(3)：526-530.

[6] 卓慧.特發(fā)性膜性腎病的治療進展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志，2015，35(5)：185-189.

[7] Praga M，Barrio V，Juárez GF，et al.Tacrolimusmonotherapy in membranous nephropathy：a randomized controlled trial[J].Kidney International，2007，71(9)：924.

[8] 王旭，吳淋淋，董長青，等.中國北方單中心248例特發(fā)性膜性腎病的臨床病理資料分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17(6)：518-520.

[9] 崔靜，李文娜，婁景秋，等.特發(fā)性膜性腎病患者腎組織M型磷脂酶A2受體和Nephrin的表達及其對預(yù)后的影響[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2015，31(3)：333-335.

[10]左科，吳燕，李世軍，等.中國特發(fā)性膜性腎病患者長期預(yù)后及危險因素分析[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2011，20(1)：7-11.

[11]張詠贊，張翠欣.他克莫司藥理作用及臨床療效的研究進展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36(3)：241-244.

[12]王猛.他克莫司治療老年激素抵抗型腎病綜合征臨床隨機對照研究[J].中國藥業(yè)，2016，25(8)：50-53.

[13]Jha V，Ganguli A，Saha TK，et al.A randomized，controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn，2007，18(6)：1899.

[14]劉天君.他克莫司治療腎病綜合征的用藥管理[J].生物技術(shù)世界，2016，10(3)：231.

[15]王凱.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征的臨床分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10(9)：139-140.

[16]張麗麗，王祥，范小麗，等.他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病療效分析[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，37(1)：9-11.