中藥植物雌激素活性研究及其臨床應用研究進展

王 浩，莊 威，薛曉鷗

（1.中國中醫科學院望京醫院，北京 100102；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；3.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700）

植物雌激素是一類源自于自然界植物中具有生物 活性的化合物，它與雌激素結構類似，具有雌激素效能。這些化合物進入人體后會與體內雌激素受體（ER）充分結合，隨后即可顯示出雌激素樣活性[1]。植物雌激植物雌激素以其毒副作用小和雙向調節的獨特優勢越來越受到醫學界的關注。有研究表明：植物雌激素的活性僅為雌二醇的千分之一[2]，同時植物雌激素又與雌激素競爭雌激素受體，表現為拮抗雌激素作用，進而扭轉高雌激素應答狀態[3]。因此，植物雌激素被人體吸收后具有雙向調節作用[4]，即當體內雌激素水平較低時有擬雌激素作用；體內雌激素水平較高時發揮抗雌激素作用。近年來植物雌激素又被稱為“選擇性雌激素受體調節劑”（selective estrogen receptor modulators，SERMs）[5]。近年來，人們就植物雌激素進行了比較廣泛研究，本文著重就植物雌激素的化學成分與分布、結構特點、臨床應用情況等綜述如下。

1 植物雌激素的化學分類及分布

植物雌激素的化學結構為雜環多酚類化合物，根據其分子結構的不同，當代醫學將植物雌激素主要分為5類：1）異黃酮類（Isoflavones）；2）木脂素類（Lignans）；3）二苯乙烯類（Stibenes）；4）香豆素類（Coumestans）；5）真菌類（Mycoestrogen）[6]。

異黃酮類的植物雌激素又可分為金雀黃素、染料木黃酮、染料木素、大豆甙元、黃豆素、刺芒柄花素等類別。異黃酮類植物雌激素主要存在于豆科植物中，其中又以大豆中異黃酮的含量最高。食材中的植物雌激素易被人體吸收，主要食材有大豆、花生、苜蓿等[7]。木脂素類植物雌激素具有聯苯素環，其分子量一般較小，性質較為穩定，經過在人體內的代謝，轉化為與雌二醇結構相近的化合物，進而能發揮植物雌激素樣作用。二苯乙烯類植物雌激素主要存在于苔蘚類、松類和桑類植物之中。食材中以花生和葡萄中含量居多。中草藥中，何首烏、虎杖等也含有此成分。香豆素類化合物主要分布在豆科植物、菊科植物和蕓香科植物中，中草藥秦皮、蛇床子、補骨脂中均含有香豆素。真菌類植物雌激素是近期發現的一類植物雌激素，目前對其研究不甚全面，有待進一步研究探討。

2 植物雌激素的結構與作用原理

如下圖所示，多數植物雌激素的結構與人體內雌激素的結構類似。其結構組成包括兩個羥基、一個酚環，酚環決定著植物雌激素與受體的結合情況。其在人體內可結合2種雌激素受體（Estrogen Receptor，ER），即雌激素受體ERα和雌激素受體ERβ。植物雌激素與受體結合的親和力遠低于雌激素，只能發揮較為微弱的雌激素效能。

有研究表明[8]，植物雌激素對ERβ的親和力高于ERα，由此推測其雌激素樣作用可能是通過ERβ介導的。同時，植物雌激素通過與人體內雌二醇競爭性結合ER，從而產生競爭性拮抗作用，因此我們稱植物雌激素為雙向調節劑。另有研究表明[9]，低劑量的植物雌激素與雌激素競爭結合ER故表現為抗雌激素樣作用；而中劑量的植物雌激素產生一定的雌激素活性；高劑量時，植物雌激素可增加未能活化的ER數量，產生擬雌激素樣作用，發揮協同增強效應。

此外，另一項研究[10]證實植物雌激素的作用與人體內雌激素的水平也密切相關。當人體內源性雌激素水平較低時，如處于圍絕經期的女性，植物雌激素可發揮擬雌激素作用，緩解圍絕經期綜合癥的相應癥狀；當人體內雌激素水平較高時，如子宮內膜增生癥的患者，植物雌激素作為具有雌激素活性但效能較低的良好結合體，與雌激素受體結合，扭轉了體內高雌激素應答狀態，起到拮抗雌激素的作用，從而抑制內膜的過度增生。

圖1 各類植物雌激素化學結構

3 植物雌激素的應用

3.1 抗腫瘤作用 據相關研究[11]顯示，亞洲籍女性乳腺癌的發病率明顯低于歐美女性，而移民到西方國家的亞洲籍女性乳腺癌發病率也有所上升[12]，研究者大膽推測乳腺癌發病率的高低與東西方飲食差異有關，一項前瞻性研究更是證實了該假說：植物雌激素攝入高的人群（特別是大豆異黃酮類）較攝入較低的人群罹患婦科癌癥的風險更低、BMI指數也更低[13]。

湯立建等[14]用濃度為200 、600 、950 mL/L的葛根提取物作用于人乳腺癌細胞（MCF-7），運用MTT法檢測乳腺癌細胞的體外增殖情況，結果表明濃度為950 mL/L的葛根提取物對MCF-7細胞呈現增殖抑制作用。有研究[15]發現，不同濃度的染料木素對人乳腺癌細胞的體外增殖呈現濃度依賴關系，即低濃度的染料木素可以刺激乳腺癌細胞的合成，而高濃度的染料木素卻抑制乳腺癌細胞的生長。并通過后續研究[16]證實，低濃度的染料木素的作用是通過雌激素受體ER介導的，而高濃度的染料木素抗腫瘤作用機制與ER途徑無關，植物雌激素具體抗腫瘤機制和雌激素受體的選擇仍需進一步探討。

3.2 改善圍絕經期諸癥 圍絕經期是女性雌激素水平逐漸下降的一個過渡階段，常伴隨著如潮熱汗出、心悸怔忡、失眠健忘等諸多癥狀的出現[17]，一般多發生在45～55周歲[18]。筆者把女性在絕經期前或后出現的一系列身體或精神心理癥狀稱為圍絕經期綜合征。有資料[19]表明，圍絕經期綜合征的發病率高達68.3%，嚴重影響女性的身心健康及生活質量。

相關研究[20]表明，對100名符合圍絕經期綜合征診斷的患者予以大豆異黃酮治療（每日服用35 mg，連續服用6周），后通過Kupperman評分統計評價治療效果，潮熱汗出、心悸怔忡、失眠多夢等癥狀改善顯著，同時，這些受試者的骨質疏松情況也有所緩解。相關臨床試驗[21]證實，異黃酮類植物雌激素可顯著改善圍絕經期女性潮熱、自汗的癥狀。

3.3 緩解骨質疏松癥 女性進入圍絕經期后，體內的雌激素水平驟降，骨質疏松癥往往趁虛而入。骨質疏松的原因為女性體內雌激素的下降影響了成骨細胞活性，同時破骨細胞的活性增強，造成鈣離子流失，骨密度下降，最終導致骨質疏松的發生。相關研究[22]表明，激素替代療法（HRT）可改善骨質疏松的癥狀，但長期應用可能會增加乳腺癌、子宮內膜增生甚至病變、子宮肌瘤的發病風險[23]。

王建華等[24]運用MTT法觀察在葛根素作用下的成骨細胞的增殖情況，結果表明：葛根素提取物可有效增加成骨細胞的增殖活性，并且在24 h時增殖效果最為顯著，與此同時，實驗表明葛根素可顯著增強成骨細胞內堿性磷酸酶的活性，從而改善骨質疏松情況。姚紅等[25]以葛根提取物作用于去勢的雌性大鼠，連續灌胃給藥120 d后，雌性大鼠的骨礦密度（BMD）顯著增加，同時伴有股骨和脛腓骨重量的增加，防治骨質疏松。

3.4 防治心血管系統疾病 步入圍絕經期后，女性患心血管系統疾病的發病率會大大增加，研究[26]表明，這與圍絕經期女性雌激素水平下降關系密切，缺少了雌激素的庇護，女性體內脂代謝更容易發生異常[27]，而早期研究就表明，脂代謝紊亂則是心血管系統疾病最主要的致病因素。

經過相關Meta分析[28]表明，使用豆制品及其附屬產品可降低女性血液中甘油三酯、總膽固醇的含量，同時降低低密度脂蛋白水平，但效果不甚顯著。后續研究[29]表明，不同產地不同工藝的豆制品對療效影響也很大。對豆制品改善血脂的機理問題仍需進一步探討。相關流行病學研究[30]表明，日本人日常飲食中攝入了較多的豆制品，而日本人罹患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險僅為美國的1/6。經后期研究[31]證實，植物雌激素類藥物（特別是異黃酮類）可有效改善心肌缺血情況，緩解心絞痛的發病頻率，預防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，甚至可以抗心律失常。

3.5 減緩阿爾茲海默癥的發生 女性步入圍絕經期后，體內雌激素水平突然降低，同時伴隨著一氧化碳復合酶和膽堿能神經元數量也隨之減少，阿爾茲海默癥的患病率也在攀升。而相關研究表明，植物雌激素的應用可以有效提高圍絕經期女性的記憶力和認知能力，達到防治阿爾茲海默癥的目的。

相關動物實驗[32]表明，金雀黃素能顯著改善去勢大鼠腦膽堿神經元的表達情況，改善方向辨別能力，具有顯著的益智作用，對中樞神經系統的退行性病變起到保護作用。

4 結語

植物雌激素來源于自然界，較現代醫學的激素替代療法相對較為安全，美國FDA（食品藥品監督局）公開提出長期使用大豆制品可以有效預防心血管系統疾病，建議使用。但也有相關報道[33]指出，過量食用異黃酮類植物雌激素可能會導致甲狀腺功能衰退，但通過食用加碘食鹽可以避免甲減的發生。另有報道[34]稱，某些個別植物雌激素可能具有生殖毒性，或降低男性的生育能力。類似報道均屬個例，爭議較大。

目前植物雌激素已經被中外醫學界廣為認可，但其具體應用還存在諸多問題。植物雌激素中各個化合物種類繁多，結構決定性質，因此生物活性存在諸多不同，存在差異性和特殊性，不能一概而論[35]。當前我們對植物雌激素的研究多從細胞分子學、動物實驗學角度進行研究，個別實驗結果和大樣本的流行病學結果不完全一致，存在出入和爭議。考慮可能與實驗中所用植物雌激素含量和純度遠高于人體日常食用量有關。且實驗所選用的細胞系、實驗藥物的純度、濃度都有待評估。因此我們尚需在統一評價標準的前提下以大樣本、前瞻性的形式，并以復方制劑為載體進行植物雌激素對人體的有效性和安全性的探討，明確藥用和食用植物雌激素作為雌激素受體激動劑和阻斷劑的臨界作用點，并對其日常攝入量和攝入形式做深入探討，使臨床治療和日常食用有標準可依。

綜上所述，目前植物雌激素在臨床上改善女性圍絕經期綜合征癥狀、抗腫瘤、改善骨質疏松情況、防治心血管系統疾病、治療阿爾茲海默癥等作用是明確的，并具有其獨特的不可替代的優勢，但其作用機理尚未完全明確，如何使植物雌激素的應用合理化、規范化仍需我輩繼續深入研究。

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