功能連接偏側化在AD早期診斷中的應用研究

武旭斌，相 潔

(太原理工大學 現代科技學院，太原 030024)

AD俗稱為老年癡呆癥，潛伏期長不易被發現，且病變嚴重，損害不可逆，是一種嚴重威脅老年人健康的神經類疾病，如果沒有積極治療，患者用不了幾年就會從最初較輕度的短期記憶喪失癥狀，發展到較為嚴重的完全失憶。

目前較為廣泛的研究使用了MRI(magnetic resonance imaging)結構像，DTI(diffusion tensor imaging)等研究方案。這類方法的原理是如果病人疾病惡化，將伴隨著腦部的形態變化，這類變化借助影像研究易于被發現。BEHESHTI et al利用結構像，提取了被試者的灰質相似矩陣作為特征，使AD、正常組的分類準確率到達了84.07%[1].TANG et al使用T1加權像以及DTI像調查了海馬和杏仁核的形狀差異和各向異性分數值，并將其作為特征，使AD與正常人的區分準確率達到了96.4%[2].而在最新的利用功能像進行疾病輔助診斷方面，CHEN et al在一組數據集上將全腦的116個腦區的功能連接作為特征，使得AD、非AD這兩組被試的分類準確率提高到了82%，之后去除AD被試，又將所剩下的NC，MCI被試的分類準確率提高到了91%[3]。

綜合起來，基于結構像和DTI技術的分類效果較好，部分研究分類準確率已經達到了較高水平，但是這種方法一般需要等到疾病晚期，大腦結構有明顯萎縮時才能識別疾病，這是其一大缺點。而以探索血氧含量變化的功能像分析，可以很好地揭示包含在影像信息中的生理意義，具有較高的應用價值。使用功能像分析大腦疾病早期的功能變化，而不需要等到大腦結構的改變，這為早期疾病的輔助診斷提供了可能。而基于功能像的研究中，目前診斷準確率還有待提高，因此找到一種AD病人的功能異常指標將是進一步研究的重點。

大腦的左右半球存在結構和功能上的不一致，這種現象稱為大腦的偏側化現象。其中功能方面，通常語言功能表現出明顯的左半球優勢，而認知控制等功能則體現出右半球優勢[4]。計算腦網絡中的偏側化指數(laterality index，LI)，能使偏側化這一現象量化，從而更好地服務于其他研究工作[5]。已經有研究表明癡呆病人與正常人相比，大腦偏側化現象存在明顯的變化過程[6]。因此本文擬將偏側化指數這一量化的指標作為特征進行分類，旨在提高分類準確率，更好地服務于疾病診斷。

1 方法

1.1 研究對象

本實驗數據取自ADNI的公開數據集，ADNI全稱為阿爾茨海默病癥神經影像學倡導團體(alzheimer's disease neuroimaging initiative，ADNI)，網址(http://adni.loni.usc.edu/)。其中AD患者72人，正常老年人(NC)85人。年齡范圍從43.2歲至87.6歲，具體信息如表1所示。

表1 被試信息表Table 1 Test information table

1.2 數據采集

受試者在平靜閉眼的狀態下完成數據采集，掃描間隔為3.3 s，共掃48層，采用升序隔層掃描，共140個時間節點。

1.3 制作對稱模版

制作對稱的T1像模版用于空間標準化，以消除由于標準化模版不對稱而造成的偏側化差異。首先將T1像模版進行翻轉，然后將原圖像和翻轉后的圖像取平均，制作成為新的對稱T1像模版。

為了進一步探索大腦不同腦區的聯系，且消除現有腦模版的不對稱所帶來的偏側化影響，實驗制作了對稱腦模版。實驗選用被廣泛使用的AAL(anatomical automatic labeling，AAL)腦模版，將左右腦區翻轉，并取交集，分別得到兩個對稱一致的腦區節點，再迭加形成最終90個對稱腦區。

1.4 數據預處理

實驗基于data processing assistant for resting-state fMRI(DPARSF v2.3)工具，在Matlab2009b上對圖像進行預處理。針對每例數據的預處理流程為：a) 去除前10個時間點采集的圖像數據；b) 以中間層為參考進行時間層校正；c) 頭動校正；d) 去除6個頭動參數、全腦平均信號、白質信號和腦脊液信號等協變量；e) 基于對稱T1像模板進行空間標準化，重采樣體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；f) 空間平滑，高斯核半寬全高為4 mm×4 mm×4 mm；g) 低頻濾波。帶通濾波的范圍為：低頻截至頻率0.01 Hz，高頻截至頻率0.08 Hz。

1.5 構建半球網絡

借鑒之前半球網絡在正常被試大腦上的構建方法[7]，本實驗將預處理之后的圖像利用對稱AAL模版提取時間序列，得到時間點乘以腦區數的文件。由于本實驗研究左右半球各自的特性，故將1-89編號的左半球數據和2-90編號的右半球數據分別提取，各得到時間節點數乘以45的文件。詳細流程如圖1所示。

圖1 網絡構建過程Fig.1 Process of network construction

1.6 功能連接強度及其偏側化

為了對比之前文獻中的方法，首先計算之前文獻常用的功能連接強度。本實驗采用常用的皮爾遜相關(pearson correlation)方法，計算左右半球的功能連接強度，得到功能連接網絡矩陣。

偏側化指數最早由ITURRIA使用在結構腦網絡矩陣的計算中[8]，計算公式如下：

這里將其移植到功能腦網絡的連接強度矩陣中。其中，x(l)代表左腦指標的值，x(r)代表右腦指標的值。AS值為正代表左腦偏側化，AS值為負代表右腦偏側化。

1.7 特征選擇

本研究采用單變量特征選擇方法中的統計分析法，具有科學、精確以及客觀等特點，在腦疾病研究中被廣泛應用。

將上一步所得功能連接強度矩陣進行Fisher-Z變換，使之服從正態分布。針對兩組被試左右半球的功能連接強度矩陣，分別進行左右半球不同組間的雙樣本t檢驗。閾值選取P值小于0.001，得到兩類被試具有顯著連接強度差異的腦區。

運用上一步偏側化指數計算公式，計算功能連接強度矩陣的偏側化指數，進行雙樣本t檢驗。閾值選取P值小于0.05，得到兩類被試具有偏側化指數顯著差異的腦區。

1.8 分類

本實驗側重于特征選擇，對于分類器并未進行過多優化，研究選擇支持向量機分類模型。根據大量已有文獻顯示，SVM分類器對于生物信息研究具有優勢[9]。在SVM分類器的參數中，本實驗選取線性核函數，使用默認參數。首先，對于類別多的問題，當特征數較多時，時間消耗就成為必要的考慮因素，而線性核函數在此方面恰具有一定優勢。其二，SVM線性分類器恰能彌補在生物信息研究中，樣本數量較少的問題[10]。實驗采用留一交叉驗證，雖然其算法繁瑣，但樣本利用率最高，適合于小樣本的情況。為了對比特征選擇效果，實驗首先只將功能連接強度作為特征進行分類，其次加入偏側化指數特征后，再進行分類。

2 結果

2.1 左右腦功能連接強度差異特征

AD與NC的比較差異如表2所示。T值為正代表AD大于NC。閾值選取為P<0.001.特征數為39個。

表2 AD，NC功能比較差異Table 2 Differences on functional connectivity between AD and NC

2.2 功能連接偏側化差異特征

實驗計算了兩組被試間功能連接強度的偏側化差異，如表3所示。閾值選取為P小于0.05.特征數為25個。

表3 AD，NC功能連接差異Table 3 Differences on laterality index of functional connectivity between AD and NC

2.3 分類結果

由于本文使用二分類，評價二分類的指標常用的是受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)。圖2、3中靈敏度是實際有病而且被正確診斷出來的概率。特異度就是實際沒病而且被正確診斷的概率。AUC即ROC曲線的曲線下面積，最靠近左上角的曲線，此曲線即代表分類效果最佳的方案。

首先，將功能連接強度作為特征進行分類，結果如圖2所示。其次，加入偏側化指數后進行分類，結果如圖3所示。最后，比較兩種特征下的分類各項指標，如表4所示。

3 討論

3.1 所選特征的生理意義分析

通過研究分析，可以看到一些出現頻率較高的異常連接腦區，如海馬、海馬旁回、內嗅皮質、杏仁核、梭狀回、顳中回、楔前葉、扣帶回(包括后扣帶回)、額中回、回直肌等。其中，海馬、海馬旁回、內嗅皮質負責記憶功能。杏仁核具有情緒、學習和記憶功能。梭狀回負責視覺認知，顳中回有閱讀，注視距離功能。楔前葉主要負責意識、認知、情景記憶。扣帶回(后扣帶回)負責行為、認知、情緒調節。額中回負責情感、語言、工作記憶。回直肌負責情緒、情感和內臟活動。根據已有文獻表明，這些腦區都是AD與正常人相比高度病變的腦區[11]。

圖2 以功能連接強度為特征的分類準確率Fig.2 Classification accuracy used functional connectivity

圖3 以功能連接強度及其偏側化指數為特征的分類準確率Fig.3 Classification accuracy used functional connectivity and its laterality index

類別AD，NC準確率/%靈敏度/%特異度/%AUC功能連接73．8972．2275．290．8393功能連接+偏側化89．1790．2888．240．9358

有研究通過選取種子區域，考察種子區域與其他腦區的功能連接。WANG et al通過功能連接分析發現，與NC相比，AD組的右側海馬、雙側楔葉及后扣帶回等區域的功能連接顯著減低[12]。本實驗與該結論一致。隨后，又有研究者在全腦水平下，對AD患者進行了腦區間功能連接的相關性研究分析后發現，相比于正常對照組，AD患者的前額葉和頂葉間的相關性下降，在頂葉和枕葉等腦區的相關性上升[13]。本實驗結果同樣印證了這一觀點。通過功能連接的結果可以看出，不同被試者右側半球的連接要明顯多于左側半球的連接。正如DONALD在2012年通過對默認模式網絡的研究發現，右側結構半球可能是導致癡呆癥的核心區域所在[14]。而本實驗的結論在靜息態功能腦網絡方面與此結論相同。

功能連接的偏側化指數檢驗僅能表示組間差異，這里關注功能連接出現偏側化差異的腦區。本研究同時發現，AD，NC的眶部額上回與海馬，以及枕下回與海馬之間的連接出現差異，正如PEREIRA 2010年的發現，左側海馬的硬化，會導致更多的功能連接減弱[15]，因為左側的變化，將導致偏側化產生變化。

3.2 分類效果比較

在基于靜息態fMRI的分類研究中，通常使用的方法是借助功能連接強度作為特征。本研究同樣使用了這種特征。在使用功能連接強度作為特征的分類實驗中，AD，NC的準確率為73.89%，而加入功能連接強度的偏側化指數后，準確率提高到了89.17%，結果表明，功能連接強度的偏側化指數的加入對分類效果有提高。

在最新的利用功能像進行疾病輔助診斷方面，CHEN et al在一組數據集上利用AAL模版將全腦的116個腦區作為感興趣區，將其功能連接作為特征，使得AD，非AD這兩組被試的分類準確率提高到了82%[3]，本實驗仿照其方法，在半球網絡上加入偏側化指數后，使得準確率達到了89.17%，提升效果較為明顯，同時達到了在基于功能像的研究中較為良好的準確率。

4 結論

隨著越來越多的人老齡化，患有AD病癥的人也越來越多，但是目前的醫療水平及手段還不能將這種神經退化性疾病完全治愈。如果我們對其能盡早的進行診斷并相應的進行藥物干預，可以大大減緩AD的病情危害。如何找到新的具有實際醫學意義的指標，使得病人與正常人的輔助診斷效率提升，是目前研究急需攻克的一個問題。

通過對AD研究現狀的分析，發現許多研究人員的研究診斷方法中，有些運用大腦結構的變化區分被試類型，這種方法顯然與盡早發現疾病的初衷不符。還有研究運用復雜龐大的特征信息進行分類研究，雖得到了很好的效果，但顯然費時費力。

本課題提出了偏側化這一指標作為特征，旨在為分類準確率提供貢獻。提取被試者的功能連接，功能連接的偏側化進行探索，通過統計分析得到了顯著差異的特征，并且分析了選用這些特征時實際的生理意義。實驗證明該指標有助于在傳統方法上提高準確率。

[1] BEHESHTI I,DEMIREL H,MATSUDA H,et al.Classification of Alzheimer's disease and prediction of mild cognitive impairment-to-Alzheimer's conversion from structural magnetic resource imaging using feature ranking and a genetic algorithm[J].Comput Biol Med,2017,83:109-119.

[2] TANG X,QIN Y,WU J,et al.Shape and diffusion tensor imaging based integrative analysis of the hippocampus and the amygdala in Alzheimer's disease[J].Magn Reson Imaging,2016,34(8):1087-1099.

[3] CHEN G,WARD B D,XIE C,et al.Classification of Alzheimer disease,mild cognitive impairment,and normal cognitive status with large-scale network analysis based on resting-state functional MR imaging[J].Radiology,2011,259(1):213-221.

[4] TOGA A W,THOMPSON P M.Mapping brain asymmetry[J].Nature Reviews Neuroscience,2003,4(1):37-48.

[5] RATNARAJAH N,RIFKIN-GRABOI A,FORTIER M V,et al.Structural connectivity asymmetry in the neonatal brain[J].Neuroimage,2013,75:187-194.

[6] KIM J H,LEE J W,KIM G H,et al.Cortical asymmetries in normal,mild cognitive impairment,and Alzheimer's disease[J].Neurobiology of Aging,2012,33(9):1959-1966.

[7] TIAN L,WANG J,YAN C,et al.Hemisphere-and gender-related differences in small-world brain networks:a resting-state functional MRI study[J].Neuroimage,2011,54(1):191-202.

[8] ITURRIA-MEDINA Y,FERNNDEZ A P,MORRIS D M,et al.Brain hemispheric structural efficiency and interconnectivity rightward asymmetry in human and nonhuman primates[J].Cerebral Cortex,2011,21(1):56-67.

[9] YANG Z R.Biological applications of support vector machines[J].Briefings in Bioinformatics,2004,5(4):328-338.

[10] BEN-HUR A,WESTON J.A user's guide to support vector machines[J].Data Mining Techniques for the Life Sciences,2010:223-239.

[11] 齊志剛,李坤成.阿爾茨海默病的神經影像學診斷進展[J].國際醫學放射學雜志,2008,31(5):329-333.

QI Z G,LI K C.Advance of diagnostic neuroimaging in alzheiimer's disease[J].International Journal of Medical Radiology,2008,31(5):329-333.

[12] WANG L,ZANG Y,HE Y,et al.Changes in hippocampal connectivity in the early stages of Alzheimer's disease:evidence from resting state fMRI[J].Neuroimage,2006,31(2):496-504.

[13] WANG K,LIANG M,WANG L,et al.Altered functional connectivity in early Alzheimer's disease:a resting-state fMRI study[J].Human Brain Mapping,2007,28(10):967-978.

[14] ROYALL D R,PALMER R F,VIDONI E D,et al.The default mode network and related right hemisphere structures may be the key substrates of dementia[J].J Alzheimers Dis,2012,32(2):467-478.

[15] PEREIRA F R,ALESSIO A,SERCHELI M S,et al.Asymmetrical hippocampal connectivity in mesial temporal lobe epilepsy:evidence from resting state fMRI[J].BMC Neuroscience,2010,11(1):66.