益生菌對肥胖兒童和青少年非酒精脂肪肝的影響

魏 玲，婁 健

(云南省第二人民醫院營養科，昆明 650021)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是肥胖青少年最常見的慢性肝臟疾病，其以肝代謝綜合征為特征，嚴重者發展為非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化[1-2]。過去幾十年，非酒精性脂肪肝兒童患病率隨著營養過剩和肥胖癥發病率的增加而大幅上升。研究發現，普通兒童的非酒精性脂肪肝患病率為3%～10%，而肥胖兒童的患病率為70%～80%[3-4]，目前認為遺傳、表觀遺傳和環境因素主導其發病機制[5]。研究還表明，腸-肝軸利于兒童非酒精性脂肪肝腸道微生物群[6]。因此，針對腸-肝軸使用益生菌，可能是治療非酒精性脂肪肝的另一適當方法。本研究旨在評價益生菌對肥胖兒童和青少年非酒精性脂肪肝的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析68例肥胖非酒精性脂肪肝患者的三盲試驗。男性35例、女性33例，平均年齡12.7±2.0歲(10～18歲)。納入標準：年齡10～18歲，超聲確診為脂肪肝。排除標準：威爾遜疾病、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎(B和C)、艾滋病、α-11抗胰蛋白酶缺乏癥、血色沉著病和其他代謝疾病、飲酒史。4例患者因肝炎排除，實際有效研究樣本數64例。本研究獲得患者知情同意書及醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1分組及治療 計算機生成隨機數，將所有符合條件的研究對象，隨機分配到益生菌組(n=32例)和安慰劑組(n=32例)。益生菌組：每日2瓶益生菌制劑(以植物乳桿菌、嗜熱鏈球菌為主的多菌屬復合乳酸菌，規格60g，昆明寶成生物科技有限公司，執行企業標準，Q/KBC0001S)，連續服用3療程。安慰劑組：每日2瓶安慰劑制劑(普通菌種)，連續服用3療程。益生菌制劑和安慰劑制劑呈相同的形狀、大小和顏色。

治療期間同時干預生活習慣，包括日常活動、快走、改善飲食習慣，增加水果和蔬菜攝入量；少食快餐、高脂肪、高糖飲食。每月檢查體重、身高、服藥依從性。研究開始和結束均進行實驗室測量、超聲檢查。

1.2.2人體測量數據 使用標準儀器測量體重(輕衣)、身高(裸足)、腰圍(cm)及BMI(kg/m2)。

1.2.3實驗室測量 禁食12h，空腹采集靜脈血樣。自動分析儀(Hitachi、東京、日本)測定血清谷丙轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)。

1.2.4超聲檢查 超聲檢查脂肪肝(3.5～5 MHz，西門子，Sonoline G50系列、型號7474922)。輕度(等級Ⅰ)：肝臟形態大小正常，邊緣清晰，表面光帶清晰，實質回聲成“細點”狀，前場增強，遠場衰減不明顯，肝內管道顯示清晰，或血管偏細；中度(等級Ⅱ)：邊緣清晰略鈍，肝實質回聲細密增強，后緣輪廓隱約可見，肝內血管網絡少見；重度(等級Ⅲ)：肝臟增大，形態飽滿，邊緣明顯變鈍，前場呈“云霧”狀，后緣輪廓不清，膽囊壁回聲與肝實質回聲融合不清，部分似膽囊炎。

1.3 統計學分析

SPSS 20.0軟件用于數據分析，配對t檢驗，Wilcoxon符號秩檢驗數據正態分布，Mann-Whitney U 檢驗組間差異，P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 兩組患者基線特征

研究前，2組的年齡、性別、人體測量值、生化測量值和影像學檢查相似，無顯著差異(表1)。

表1 非酒精性脂肪肝患者基線人口統計學和人體測量特征

注：HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白

2.2 研究前后各組內變化比較

組內比較顯示，益生菌組ALT、AST、腰圍均值顯著下降。安慰劑組ALT、腰圍無顯著變化。各組研究前后的體重、BMI，BMIZ分值無顯著變化(表2、表3)。益生菌組，治療前14例轉氨酶異常，治療后5例轉氨酶異常，轉陰9例(P=0.004)。安慰劑組，研究前后各項指標無顯著變化，統計學分析無差異(P>0.05)。

表2 益生菌組研究前后組內變化比較

注：HDL=高密度脂蛋白、LDL=低密度脂蛋白

表3 安慰劑組研究前后組內變化比較

注：HDL=高密度脂蛋白、LDL=低密度脂蛋白

2.3 研究后組間變化比較

研究結束后，生化檢查發現益生菌組各項轉氨酶顯著低于安慰劑組，正常肝超聲比例更高，Ⅲ級脂肪肝比例明顯低于安慰劑組。研究前，益生菌組膽固醇水平顯著高于安慰劑組，研究后，膽固醇水平逆轉(表4)。

表4 兩組研究后變化比較

注：HDL=高密度脂蛋白、LDL=低密度脂蛋白

3 討論

研究表明，腸道微生物群通過腸-肝軸對非酒精性脂肪肝產生作用[7]。同時，動物實驗證明[8]，益生菌能夠改善非酒精性脂肪肝，但人類臨床研究數據，尤其是兒科數據稀缺。已有2個臨床試驗研究了不同菌株的益生菌對非酒精性脂肪肝青少年的療效。在一項雙盲臨床試驗中，Vajro等[9]采用乳桿菌菌株GG治療20例非酒精性脂肪肝肥胖兒童，發現8w后，該菌株治愈80%脂肪肝患兒，血清ALT水平顯著降低。他們認為益生菌可以作為適當的治療工具用于治療兒童非酒精性脂肪肝。在另一項安慰劑對比研究中，Alisi[10]比較了VSL#3 和安慰劑治療44例非酒精性脂肪肝肥胖兒童，VSL#3包含8種益生菌菌株。保加利亞乳桿菌顯著改善脂肪肝和BMI。本試驗采用益生菌介入治療非酒精性脂肪肝，并證實了療效，研究結果與其他研究相似。

研究報道，益生菌可有效改善脂肪肝功能，減輕病癥[11]。盡管本研究觀察到2組超聲分級均有改善，但益生菌組肝超聲結果優于安慰劑組。此外，一些臨床試驗已經證明，益生菌可能會降低轉氨酶水平[12]。本研究中，益生菌組的AST和ALT血清濃度均降低且與超聲檢查結果平行，與前人研究結果相似。但是益生菌對BMI及腰圍的影響，仍存爭議[13-14]。本研究中，益生菌對腰圍有顯著影響，但不影響體重和BMI。此外，益生菌還降低了膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯，然而高密度脂蛋白并未升高，可能與治療時間短暫有關。

本隨機對照試驗結果表明，益生菌可改善某些變量，特別是轉氨酶和肝超聲。本研究仍存在不足之處。首先研究樣本少，其次研究時間和隨訪時間短，未建立炎癥因子評估體系。由于樣本量不夠大，無法評估性別差異對益生菌的影響。此外，本研究中使用的多菌屬復合益生菌為多種益生菌菌株的混合物。為獲得更精確的結果，建議今后的研究側重評價單一益生菌劑療效，并進行交叉試驗來評估腸道微生物群變化。考慮到侵入性損傷，本項研究未進行肝臟組織活檢。研究對象的主要問題只是超重，而無其他嚴重的肝臟問題，因此僅限于超聲檢查和生化檢查。◇

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