真實世界參芎葡萄糖注射液治療慢性腎衰竭聯合用藥特征分析?

趙明明，謝雁鳴，劉 峘△，張 寅，賈萍萍，莊 嚴

(1. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700； 2. 中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091； 3. 中國人民大學統計學院，北京 100872； 4. 中國人民解放軍海軍總醫院，北京 100048)

慢性腎臟病被定義為腎小球濾過率小于60 ml/(min·1.73 m2)和或腎臟損傷超過3個月，腎臟損傷指標包括白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管功能障礙導致的電解質異常或其他異常、組織病理學異常、影像學檢查提示的腎臟結構異常以及腎移植經歷[1]。慢性腎衰竭則是指慢性腎臟病進展到后期，腎小球濾過率下降及與此相關的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征。一項納入47204人的橫斷面研究表明，我國約有1.2億慢性腎臟病患者，占總人數的10.8%[2]。慢性腎衰竭屬于中醫“溺毒”“癃閉”“關格”“腎勞”“虛勞”等范疇，現階段多種中成藥應用于慢性腎衰竭的治療療效顯著。參芎葡萄糖注射液臨床多用于閉塞性腦血管疾病以及其他缺血性血管疾病，研究發現參芎葡萄糖注射液也可降低慢性腎臟病患者血肌酐及尿蛋白定量[3]，改善慢性腎衰竭患者腎功能[4]，調節腎臟微循環狀態[5]。為了解真實世界中慢性腎衰竭住院患者參芎葡萄糖注射液中西藥聯合應用情況，從中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的醫院信息管理系統(hospital information system, HIS)數據倉庫中，提取至少應用過1次參芎葡萄糖注射液的患者信息進行分析。

1 材料與方法

1.1 數據來源

數據來源于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的基于全國范圍內39家三級甲等醫院HIS大型集成數據倉庫，其中應用參芎葡萄糖注射液的醫院共19家，提取至少應用過1次參芎葡萄糖注射液的住院患者信息共8318例。

1.2 納入和排除標準

納入標準：出院西醫診斷為慢性腎衰竭。排除標準：年齡≥100歲；住院天數≥365 d；剔除滿足以上兩者之一者。根據納入與排除標準，最終納入慢性腎衰竭患者683例，占應用參芎葡萄糖注射液住院患者人群的8.21%。

1.3 數據規范化

研究數據來源于19家三甲醫院，為便于統計結果分析，研究者與數據管理專業人員合作，首先對數據進行規范化處理，疾病診斷標準化參照《國際疾病分類標準編碼》(ICD-10)以及《中醫臨床診療術語·證候部分》；藥物名稱按照藥品說明書進行標準化，化學藥品按藥理作用分類，中成藥按功能主治進行分類[6]。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SAS 9.2/SPSS 18.0對患者基本信息進行描述性分析，計數資料以頻數與百分位數表示，聯合用藥采用SPSS Clementine12.0進行關聯規則分析，并應用Microsoft Office Excel 2003輔助作圖。

2 結果

2.1 一般信息

應用參芎葡萄糖注射液的慢性腎衰竭患者18～45歲最多，共336例占49.19%；其次是45～65歲，203例占29.72%。除外性別缺失患者17例，男性397例占59.61%，女性269例占40.39%，男性患者多于女性患者。

2.2 聯合用藥

表1、2顯示，納入的683例慢性腎衰竭患者均有用藥記錄，共聯合應用380種西藥與98種中成藥。

2.3 聯合用藥關聯規則分析

2.3.1 參芎葡萄糖注射液聯合中成藥及中藥功效類別關聯規則分析 表3顯示，聯合2種中成藥應用病例數最多者為“參芎葡萄糖注射液+黃葵膠囊+金水寶膠囊”，聯合3種中成藥應用病例數最多者為“參芎葡萄糖注射液+黃葵膠囊+丹紅注射液+金水寶膠囊“，聯合4種中成藥應用病例數最多者為“參芎葡萄糖注射液+黃葵膠囊+丹紅注射液+腎炎消腫片+金水寶膠囊”。圖1顯示，補益劑、化濕濁劑、化痰劑、活血化瘀劑、利濕劑、清熱劑、消腫利尿劑的聯合應用較為常見。

表1 參芎葡萄糖注射液最常見聯合用藥比較(前5種)

表2 參芎葡萄糖注射液最常見按藥理作用聯合用藥比較(前5類)

表3 參芎葡萄糖注射液與多種中成藥聯合應用比較

圖1 參芎葡萄糖注射液聯合中藥功效類別多項關聯分析注：聯合應用病例數≥5.73%者用粗線表示，聯合應用病例數≤1.32%以下者用虛線表示，介于兩者之間者用細實線表示。1.補益劑； 2.利濕劑； 3.祛風除濕劑； 4.活血化瘀劑； 5.化濕濁劑； 6.化痰劑； 7.清熱劑； 8.消腫利尿劑； 9.解表劑； 10.健脾利濕劑

2.3.2 參芎葡萄糖注射液聯合西藥及西藥藥理類別關聯規則分析 表4圖2顯示，聯合2種西藥應用病例數最多者為“參芎葡萄糖注射液+甲潑尼龍+呋塞米”，聯合3種西藥應用病例數最多者為“參芎葡萄糖注射液+甲潑尼龍+螺內酯+呋塞米“，聯合4種西藥應用病例數最多者為“參芎葡萄糖注射液+甲潑尼龍+葡萄糖酸鈣+螺內酯+呋塞米”。參芎葡萄糖注射液聯合西藥藥理類別多項關聯分析，補鈣藥、鈣通道阻滯藥、抗生素類藥、利尿藥、腎上腺皮質激素類藥、止血藥、質子泵抑制劑聯合應用較為常見。

2.3.3 參芎葡萄糖注射液聯合中藥功效類別

圖2 參芎葡萄糖注射聯合西藥藥理類別多項關聯分析注：聯合應用病例數≥26.6%者用粗線表示，聯合應用病例數≤13.7%以下者用虛線表示，介于兩者之間者用細實線表示。1.補鈣藥； 2.抗生素類藥； 3.腎上腺皮質激素類藥； 4.鈣通道阻滯藥； 5.抑酸藥； 6.利尿藥； 7.質子泵抑制劑； 8.抗心律失常藥； 9.止血藥； 10.血管緊張素受體拮抗藥

與西藥藥理類別多項關聯分析 圖3顯示，參芎葡萄糖注射液與補鈣藥、抗生素類藥、利尿藥、腎上腺皮質激素類藥、補益劑、活血化瘀劑聯合應用較為常見。

表4 參芎葡萄糖注射液與多種西藥聯合應用情況

圖3 參芎葡萄糖注射液聯合中藥功效類別與西藥藥理類別多項關聯分析注：聯合應用病例數≥34.2%者用粗線表示，聯合應用病例數≤9.69%以下者用虛線表示，介于兩者之間者用細實線表示。1.補益劑； 2.利濕劑； 3.活血化瘀劑； 4.清熱劑； 5.消腫利尿劑； 6.補鈣藥； 7.抗生素類藥； 8.腎上腺皮質激素類藥； 9.鈣通道阻滯藥； 10.利尿藥

3 討論

參芎葡萄糖注射液臨床可用于慢性腎小球腎炎[7]、早期糖尿病腎病[8]、慢性腎衰竭[9]等多種腎臟疾病的治療，通過多種機制減少尿蛋白和保護腎功能。參芎葡萄糖注射液可改善腎病患者血液流變學，降低血小板計數以及血小板黏附率，減少纖維蛋白原，延長凝血酶原時間[10]；可改善腎病綜合征患者血液循環高凝狀態[11]，也可改善透析患者血小板功能，調節血小板活化[12]。作為參芎葡萄糖注射液藥物組分來源的丹參，可通過下調Ⅳ型膠原蛋白、轉化生長因子β1的表達，緩解腎臟纖維化[13]，同時下調水通道蛋白2的表達，抑制腎小管對水的重吸收，減輕腎組織損傷，體現“活血利尿”的作用[14]；川芎可抗自由基損傷，抗血小板聚集，抗細胞外基質聚集，提高腹透效率，從而保護腎功能[15]。

研究發現，14.4%慢性腎臟病患者合并有心血管疾病[16]，慢性腎臟病是心血管疾病的獨立危險因素[17]，同時心血管疾病也反映了慢性腎臟病的嚴重程度，因心血管疾病死亡的慢性腎臟病患者多于進展到終末期腎臟病的患者。同時慢性腎臟病過程中，患者常伴有認知功能障礙，甚至在疾病早期就可出現認知功能下降，尤其影響方向感、注意力以及語言能力[18]。認知功能的下降可能是腎臟疾病過程中血管損傷(糖尿病、高血壓)、生理病理改變(尿毒癥、抑郁)和藥物副作用等導致，與腎小球濾過率下降以及尿白蛋白肌酐比升高相關[19]。參芎葡萄糖注射液或可改善慢性腎衰竭患者心腦功能，延緩疾病進展，提高患者生活質量。

慢性腎衰竭的基本病機為本虛標實，主要表現為氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證4個正虛證型以及水濕證、濕熱證、血瘀證、溺毒證4個邪實證型。其治療首先是積極治療原發病，其次是避免及糾正慢性腎衰竭進展的危險因素，包括嚴格控制血壓、血糖，降低蛋白尿、調節血脂、飲食控制以及改善生活方式，最后還要防治并發癥[20]。慢性腎衰竭以正虛為主，隨病情進展可出現氣機升降失司，濁邪壅塞三焦，兼有水氣、濕濁以及血瘀，出現納差、惡心、嘔吐、尿少等下關上格等癥狀[21]，治療應以補脾腎之氣為根本，清化濕熱瘀血為佐治[22]。腎臟纖維化是多種腎臟疾病進展到慢性腎衰竭的共同通路，腎臟纖維化過程中，血流動力學的改變以及腎臟病理的改變都可歸結于血瘀證[23]。參芎葡萄糖注射液具有活血化瘀功效，可改善血瘀證血液流變學[24]。參芎葡萄糖注射液聯合補益劑應用最多，符合慢性腎衰竭本虛標實、本虛為主的基本病機；聯合活血化瘀劑應用也較多，協同增效并改善腎臟血液流變學以及纖維化。

防治呼吸道、泌尿系等感染，可減少慢性腎衰竭患者腎功能急劇惡化的風險，并可延緩慢性腎衰竭的進展，因此慢性腎衰竭患者多應用抗生素類藥，臨床應選用無腎毒性或腎毒性較小的抗生素。激素類藥應用于慢性腎衰竭的治療也較多，臨床應用需考慮原發疾病以及腎小球濾過率。慢性腎衰竭的中西醫治療均重視調理水液代謝，利尿劑及消腫利尿劑均應用較多。慢性腎衰竭患者多有高血壓及水液代謝障礙表現，利尿藥可促進腎臟排尿來降低血壓，緩解水腫癥狀。同時研究發現，呋塞米能夠通過調節血鈣與磷酸鹽的水平抑制心肌鈣化及心肌肥厚，延緩慢性腎衰竭的進展[25]。

本數據來源于HIS數據庫，具有數據真實、數據量大等特點，便于分析真實世界參芎葡萄糖注射液的應用情況。但由于數據來源于19家醫院，數據難免有缺失以及不統一之處，存在一定的混雜因素，限制了研究結果的客觀性。針對該現象，分析之前已對數據進行了標準化處理，以期得出最為準確的結果。

參芎葡萄糖注射液應用于慢性腎衰竭的治療有一定的臨床價值，或可緩解慢性腎衰竭患者心血管病變以及改善認知功能，中西藥物的聯合應用基本符合治療指南及本虛標實的基本病機。但報道顯示，參芎葡萄糖注射液可引起皮膚瘙癢、皮疹、過敏樣反應、心悸、惡心等多種不良反應[26]，臨床應用應密切觀察不良反應并及時處理。參芎葡萄糖注射液應用于慢性腎衰竭治療的確切臨床價值以及更精準的聯合用藥方案，需要進一步的臨床研究論證。

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