血清γ-GT水平對晚期肝癌患者預后的評估價值

馮丹，曹盛吉

(大連醫科大學附屬第一醫院，遼寧大連116011)

肝細胞癌(以下稱肝癌)晚期由于腫瘤轉移或存在嚴重肝硬化等原因只能接受姑息治療，5年存活率一般低于15%[1]。國際上肝細胞癌的分期方法和預后評分模型有很多，如Child-Pugh分期、CLIP分期、JIS評分系統、BCLC分期、TNM分期和MELD評分等，但尚未達成共識,目前肝癌患者病情監測主要依賴于影像學、血清學檢查和肝癌相關腫瘤標志物檢測。AFP是篩查及診斷肝癌的常用腫瘤標志物，對患者預后評估有一定價值[2，3]。關于AFP對肝癌預后價值的研究大體分為兩個方面，一是基線AFP，二是AFP應答情況(即AFP在治療后較基線減少的百分率達到既定標準)[4]。但AFP陰性的肝癌患者很難根據這一指標進行預后評估。γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)在體內分布很廣，如腎、肝、胰腺等。血清中γ-GT主要來自于肝臟，具有較強的特異性，對肝臟疾病診斷和預后判斷具有重要意義。γ-GT的重要生物學功能是參與細胞內外γ-谷氨酰循環，是決定細胞內外谷胱甘肽水解的酶類及參與細胞抗氧化過程的重要因子，在抗氧化防御系統中具有重要作用[5，6]。已有研究顯示，血清γ-GT水平可能與肝癌發生、發展與患者復發和預后不良有關[7]。本研究探討血清γ-GT水平對晚期肝細胞癌患者預后的評估價值。

1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇2008年5月～2014年3月大連醫科大學附屬第一醫院收治晚期肝癌患者101例。納入標準：①符合肝細胞癌診斷標準[8]，且為初次診斷；②BCLC分期C期或D期；③僅接受姑息治療(給予藥物治療及相應對癥治療)，未行外科手術、肝動脈化療栓塞術或射頻消融術；④臨床資料完整。其中，男90例、女11例，年齡(61.54±11.61)歲，有HBV感染史71例、HCV感染史7例、肝癌家族史2例。根據中國抗癌協會肝癌專業委員會《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》[9]，以治療前血清AFP 400 ng/mL為分界線，其中AFP≥400 ng/mL者44例、AFP<400 ng/mL者57例。按生存期長短將患者分為<6個月組53例、6～<12個月組15例、12～<18個月組10例、18～<24個月組8例、≥24個月組15例。其中，<6個月組男48例、女5例，年齡(60.92±11.52)歲，有HBV感染史38例，HCV感染史3例，肝癌家族史1例；6～<12個月組男12例、女3例，年齡(59.26±9.66)歲，有HBV感染史11例，無HCV感染史和肝癌家族史；12～<18個月組男8例、女2例，年齡(64.22±11.86)歲，有HBV感染史6例，HCV感染史2例，無肝癌家族史；18～<24個月組男7例、女1例，年齡(68.00±6.93)歲，有HBV感染史5例，HCV感染史1例，無肝癌家族史；≥24個月組男12例、女3例，年齡(63.10±13.99)歲，有HBV感染史11例，HCV感染史1例，肝癌家族史1例。各組間性別、年齡及HBV、HCV感染史與肝癌家族史具有可比性。本研究經大連醫科大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬均知情同意。

1.3 各組治療前血清γ-GT水平比較 所有患者入院次日采集空腹肘靜脈血，離心留取血清，60 min內上機撿測。采用全自動生化分析儀、干化學速率法檢測血清γ-GT水平。結果顯示， <6個月組、6～<12個月組、12～<18個月組、18～<24個月組、≥24個月組血清γ-GT水平分別為(203.82±61.96)、(125.45±33.16)、(139.33±67.83)、(151.00±42.43)、(78.25±55.66)U/L。<6個月組血清γ-GT水平明顯高于≥24個月組(P<0.01)，其余各組兩兩比較P均>0.05。

1.4 血清γ-GT水平預測晚期肝癌患者預后的價值分析 繪制血清γ-GT水平預測晚期肝癌患者預后的ROC曲線，計算曲線下面積。結果顯示，血清γ-GT水平預測晚期肝癌患者預后的ROC曲線下面積為0.737(95%CI：0.576～0.898，P<0.05)，其截斷值為79 U/L，此時其預測晚期肝癌患者預后的敏感性為69.7%、特異性為77.0%。

1.5 生存分析 所有患者采用電話或上門拜訪等方式隨訪，隨訪截至2017年2月，中位隨訪時間7個月。以血清γ-GT水平預測晚期肝癌患者預后的截斷值為界，血清γ-GT水平≥79 U/L者77例。<79 U/L者34例。采用Kaplan-Meier法分別分析AFP≥400 ng/mL和AFP<400 ng/mL患者中血清γ-GT≥79 U/L者與血清γ-GT<79 U/L者6、12、18、24個月生存情況。Log Rank檢驗結果顯示，血清AFP≥400 ng/mL者中，血清γ-GT≥79 U/L 36例、<79 U/L者 8例，其6個月生存率分別為22.2%、75.0%，12個月生存率分別為8.3%、37.5%，18個月生存率分別為5.6%、25.0%，24個月生存率分別為5.6%、25.0%，不同血清γ-GT水平者6、12、18、24個月生存率比較P均<0.05。血清AFP<400 ng/mL者中，血清γ-GT≥79 U/L 31例、<79 U/L 26例，其6個月生存率分別為51.6%、69.2%，12個月生存率分別為38.7%、57.7%，18個月生存率分別為19.4%、50.0%，24個月生存率分別為12.9%、26.9%，不同血清γ-GT水平者6、12、18、24個月生存率比較P均<0.05。表明無論血清AFP水平，血清γ-GT≥79 U/L者生存率均明顯低于γ-GT<79 U/L者。

2 討論

γ-GT是參與谷胱甘肽代謝的膜結合酶，在轉肽和水解中起作用，并參與生物轉化、核酸代謝及抗氧化防御等過程，其水平在多種惡性腫瘤患者中明顯升高[10]。Countay等[11]研究發現，在胎兒肝臟中γ-GT活性非常高，但出生后γ-GT水平會迅速下降；當肝癌發生時，γ-GT水平又開始明顯升高,并出現能夠診斷肝癌的特異性酶區帶。此外，γ-GT與組織微環境炎癥反應有關。而血清炎癥標記物已證實與肝癌預后密切相關[12，13]。因此推測，γ-GT有可能是肝癌患者預后的預測因子之一。本研究結果顯示，<6個月組血清γ-GT水平明顯高于≥24個月組，其余各組兩兩比較差異雖無統計學意義，但有隨生存時間延長而逐漸下降趨勢。血清γ-GT水平預測晚期肝癌患者預后的ROC曲線下面積為0.737(95%CI：0.576～0.898，P<0.05)，其截斷值為79 U/L，此時其預測晚期肝癌患者預后的敏感性為69.7%、特異性為77.0%。提示血清γ-GT水平可能與晚期肝癌患者的預后有關。與Fu等[14]報道基本一致。

AFP是肝癌診斷和監測的重要血清學標志物，臨床亦根據血清AFP水平判斷惡性腫瘤患者治療后的復發情況。但約40%早期肝癌患者和15%～30%的晚期肝癌患者血清AFP水平并不升高[15]。考慮這部分患者血清AFP水平可能為假陰性，我們根據中國肝癌協會AFP診斷閾值400 ng/mL、血清γ-GT水平最佳截斷值79 U/L對患者的生存情況進行分層研究，結果發現，無論血清AFP水平，血清γ-GT≥79 U/L者6、12、18、24個月生存率均明顯低于血清γ-GT<79 U/L者。

綜上所述，血清γ-GT水平有助于晚期肝癌患者預后的評估。γ-GT在肝癌發生、發展中的具體作用機制尚不清楚，有待于進一步研究。