腸易激綜合征發病影響因素的研究進展

楊波，陳道榮

(重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016)

腸易激綜合征(IBS)是一種常見的、無器質性改變的功能性胃腸病，診斷主要依靠羅馬Ⅳ標準：近3個月內平均發作至少1 d/周與排便相關的腹痛，同時伴有大便性狀或頻率改變，并排除器質性疾病的相關表現，包括逐漸惡化的癥狀、不明原因的體質量下降、夜間腹瀉、消化道出血、炎癥性腸病、不明原因的缺鐵性貧血、結腸癌家族史、乳糜瀉。IBS根據糞便特征可分為四種亞型：便秘型(IBS-C)、腹瀉型(IBS-D)、混合型(IBS-M)、未定型(IBS-U)[1]。IBS在普通人群中的患病率為7%～22%，在中國人群中IBS占據消化內科門診患者的 11%～22.1%，在西方國家中女性和年輕人發病率更高，因此極大地耗費了門診醫療資源，降低了患者的生活質量[2]。IBS的發病機制尚不清楚，缺乏行之有效的治療手段。近年來眾多臨床研究及動物實驗證據表明，胃腸動力紊亂、內臟高敏感性、基因多態性、性激素、腸道菌群失調、腸-腦互動異常、食物耐受不良、膽汁酸吸收障礙等多種因素在IBS的發病過程中起重要作用[3]。現就腸易激綜合征發病影響因素的研究進展綜述如下。

1　胃腸動力紊亂

IBS的腹瀉、腹脹、便秘、腹痛等癥狀與各種原因引起的胃腸道動力紊亂有關，而5-羥色胺(5-HT)系統及內源性大麻素系統(ECS)在調節胃腸道感覺、運動方面起到重要作用。

1.15-HT腸道上皮內的嗜鉻細胞在受到壓力、毒素、營養物質等改變的刺激時可分泌神經遞質5-HT(其中90%存在于胃腸道)，5-HT通過激動腸黏膜下傳入神經元上的5-HT3受體促進餐后小腸傳輸，并傳入大腦皮質產生包括疼痛在內的各種感覺；而激動黏膜下神經叢的5-HT1、5-HT4受體可促進腸道分泌及推進性運動，5-HT轉運體能攝取5-HT并轉運至腸上皮細胞、血管內皮細胞使之降解，從而減弱5-HT對胃腸道的作用。因此選擇性5-HT4受體激動劑如莫沙必利可加速胃腸蠕動，臨床常用于功能性消化不良和糖尿病胃輕癱等疾病。IBS-C患者餐后去血小板血漿5-HT含量減少，在 IBS-D、感染后腸易激綜合征患者中含量明顯增加，提示IBS-D患者的胃腸道5-HT系統過度活躍，反之在IBS-C患者中則減弱。

1.2ECSECS由經典大麻素受體(CB1、CB2)、非經典受體(TRPV1、GPR55)、內源性配體大麻素(AEA)、花生四烯酸甘油(2-AG)及各種參與合成與分解這些物質的酶類組成，參與痛覺信號傳導、傳入感覺調節和胃腸蠕動。ECS中的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)及其代謝產物對胃腸動力的影響最為關鍵。FAAH是一種胞內酶，起到降解AEA、2-AG、十六酰胺乙醇、油酰乙醇胺的作用。有研究[4]發現生物脂代謝紊亂可能在IBS發病中起關鍵作用，且FAAH mRNA表達與IBS類型有關，IBS-C患者的FAAH mRNA表達明顯下降，導致其作用底物在腸道的濃度升高，而這些底物均在不同程度上減弱了腸蠕動、促進便秘的發生，IBS-D患者反之，這一機制有助于為IBS治療提供新的靶點。

2　內臟高敏感性

內臟高敏感性定義為內臟對機械、化學、溫度及其他刺激呈現高度敏感狀態，直腸球囊擴張試驗提示直腸感覺閾值下降。神經-免疫-內分泌系統中的一些介質如神經生長因子(NGF)及腸道免疫系統激活可能是導致內臟高敏感性的重要因素。

2.1NGFNGF及相應受體廣泛分布于消化道 ，具有刺激神經元突起生長和神經營養作用，影響神經纖維的密度。NGF與內臟高敏感及腸道屏障功能障礙有關，有研究[1]表明，在急慢性應激、組織損傷、炎癥及其他病理狀態時，NGF升高從而上調神經纖維的辣椒素受體并作用于感覺神經末梢，促進突觸形成及神經元生長，導致內臟高敏感性。亦有研究[5]表明，部分患者會出現腹部以外的區域疼痛，提示中樞神經系統可能涉及疼痛的發生過程。

2.2腸道免疫系統激活腸道黏膜免疫系統主要由肥大細胞、腸嗜鉻細胞及淋巴細胞等組成。IBS患者的結腸活檢物可觀察到黏膜上皮內激活的免疫細胞數量明顯升高。既往胃腸道感染病史是患IBS的危險因素，可能機制是腸道感染激活了局部免疫系統產生低程度炎癥反應，活化的肥大細胞釋放大量組胺、蛋白酶、細胞因子、前列腺素等物質刺激結腸黏膜神經末梢導致強烈的內臟痛，促進內臟高敏感性的發生。

3　基因多態性

胃腸道蠕動需Cajal間質細胞(ICC)、腸道平滑肌細胞(SMC)及腸道神經系統相互協調，ICC能產生慢波，為腸蠕動提供起搏信號并通過縫隙連接激動SMC產生蠕動。SCN5A基因編碼表達于ICC、SMC電壓門控鈉離子通道的α亞基Nav1.5，而Nav1.5與ICC產生慢波相關[6]。SCN5A基因失活突變可干擾Nav1.5的功能，從而導致腸道蠕動減慢，發生便秘癥狀[7]。SCN5A基因突變的情況在功能性胃腸道疾病如IBS及自發性腸梗阻患者中相當普遍，可能是IBS的發病機制之一。有研究[8]表明IBS患者中約有2%存在SCN5A基因突變，多數是導致NaV1.5失活的突變，SCN5A基因突變的患者更易出現各種消化系統癥狀，包括消化不良、便秘、腹瀉、腹痛、反流等。

Zhang等[9]的Meta分析顯示，5-HTTLPR基因突變失活是東亞人群患IBS-C的危險因素，提示5-HTTLPR基因亦與IBS發病相關，其可能機制是5-HTTLPR的L型突變使5-HT轉運體表達增加，繼而加速5-HT降解，由此出現便秘癥狀。除此之外，HTR2A、HTR3E、IL-10、IL-6等基因的缺陷亦在IBS發病中起到一定作用[10]。

4　性激素

4.1雌激素IBS患者中女性與男性比例是2∶1～4∶1。無論是亞洲國家或西方國家，女性罹患IBS的比例均高于男性，且腹痛、腹脹、惡心等胃腸道癥狀似乎與月經周期有關，且總是在經前期及經期加重，提示雌激素在月經周期中的波動可能促進了IBS發展[11]。正常女性的胃排空及結腸傳輸時間較正常男性明顯延長，且妊娠早期婦女雌激素改變與早孕反應呈現時間一致性，從而推斷雌激素可能抑制正常人的胃排空及結腸運動[12]。雌激素可通過與神經調質系統及情感系統相互作用而調節痛覺傳導過程，起到止痛或促進疼痛的雙重作用；同時雌激素依賴壓力高反應性可促進免疫激活及腸道屏障功能減退，從而增強機體對應激的敏感性。雌激素誘導的內臟高敏感性不僅依賴于激素水平，亦與雌激素水平的劇烈波動、持續的基因學效應及各種神經調質的相互作用相關。研究[13]顯示患有IBS的婦女具有較高的痛經發生率，且各種胃腸道癥狀在絕經后可能加重，提示雌激素水平低下或降低均可能促進胃腸道癥狀加重。

4.2雄激素目前雄激素與IBS的關系尚不清楚，從流行病學資料來看，IBS在各年齡段男性中的發病率保持恒定。有研究[14]表明，睪酮在疼痛模型中具有抑制內臟痛覺過敏的作用，雄激素可能是IBS的保護因素。

5　腸道菌群失調

目前大量研究已證實，腸腔內龐大的菌群可將腸腔內非消化性碳水合物(即膳食纖維)分解后為宿主供能，將蛋白質轉變為短鏈脂肪酸以利于吸收，將膽固醇轉化為膽汁酸促進脂類消化，且能阻擋病原體的侵襲，調節消化道免疫、營養物質吸收、能量代謝和腸道生物屏障功能。健康人的菌群可維持腸道穩態及促進黏膜修復，控制腸道感覺及運動，且通過菌群間的相互拮抗防止病原體生長[15]。 腸道菌群失調被認為是導致IBS發生的重要病理生理機制之一，IBS患者腸道菌群的總體微生物多樣性相比健康人群減少，大部分IBS患者腸道內厚壁菌門的相對豐度增加，擬桿菌的相對豐度減少，而這兩大類細菌分別約占結腸細菌總量的64%和23%。在部分病例中，小腸細菌過生長(SIBO)可能是導致IBS的原因。SIBO是近端小腸細菌過度生長的狀態，過度生長的有害細菌與宿主競爭營養物質并產生毒素破壞腸上皮細胞及腸道黏膜屏障，從而產生腹痛、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀。Li等[16]的Meta分析表明，利福昔明能有效緩解IBS患者的部分胃腸道癥狀，這可能與利福昔明在腸道里充分溶解后重置腸道微生物多樣性、減少細菌性發酵、調整脂質代謝及改變腸道細菌的終產物有關。現已證實口服乳桿菌類益生菌制劑可誘導上皮細胞表達阿片樣和大麻素受體，起到緩解腹痛的效果，表明腸道微生物紊亂狀態可影響痛覺感知、促進內臟高敏感狀態的發生。Choi 等[17]研究表明,給予益生菌的試驗組癥狀緩解率高于安慰劑組，提示腸道菌群的多樣性減少、異常菌群的大量繁殖對IBS疾病的發生起到重要作用，補充益生菌、益生元、合生元可能是IBS有效且安全的治療手段。

6　腸-腦互動異常

研究[18]表明，精神因素是促進IBS病情進展的重要因素，且IBS患者合并焦慮、抑郁等精神疾病的比例占總數的40%～60%。Ibrahim[19]的研究結果表明，IBS在醫學生人群中的患病率為9.3%～35.5%，推測精神壓力與較高的IBS患病率有關，精神心理因素可能在IBS發病機制中起到重要作用。創傷、生活應激等負性情緒事件激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)，從而釋放CRH、ACTH、皮質醇進入血液循環，同時亦激活交感神經系統釋放兒茶酚胺，這些信號分子進入中樞神經系統控制下的腸道黏膜固有層細胞，影響胃腸蠕動、分泌及滲透性，改變微生物群生長的環境，從而影響微生物的生長；當腸道微生物失調時腸道屏障受到破壞，病原體的抗原暴露于宿主免疫系統激活腸道免疫系統，同時應激產生的CRH作用于肥大細胞、嗜鉻細胞及淋巴細胞等免疫細胞上的受體，導致免疫細胞的活化并分泌細胞因子及神經遞質進入循環系統，反過來作用于中樞神經系統，使腸-腦互動得以維持[18]。應激時機體產生應激反應，應激消失時負反饋效應會使機體內環境回到穩態，當長期處于應激狀態或應激超過機體調節能力，則會導致腸-腦-微生態軸持續功能紊亂，誘發IBS的發生及進展[20]，CRH拮抗劑培沙舍封可能通過阻斷HPA軸對IBS-D型患者產生治療效果[21]。有研究證實，在告知IBS患者服用安慰劑可能有效的情況下，給予患者安慰劑治療，結果有59%的患者感覺總體癥狀緩解，而未治療組僅有35%的患者自發緩解，證實了大腦精神活動在IBS中的重要作用[22]。

7　食物耐受不良

有研究[23]表明攝取短鏈碳水化合物(FODMAP)，包括可被腸道菌群發酵的寡糖、二糖、單糖及多元醇，可能加重或誘發IBS患者的癥狀。咖啡、辛辣食物、豌豆、卷心菜等富含FODMAP的食物能觸發IBS患者的癥狀，可能機制：①這些幾乎不被吸收的碳水化合物可在小腸產生滲透效應，促進腸黏膜分泌大量液體導致腹瀉；②這些物質在結腸被細菌發酵，產生大量氣體導致腹脹。然而，全部移除這些物質又可能會引起便秘。提示減少攝入FODMAP可能緩解IBS患者的癥狀。Eswaran等[24]試驗結果證實低FODMAP飲食可明顯改善IBS患者的癥狀。

IBS-D和非麩質敏感性之間的關系(NCGS )受到越來越多的關注。NCGS多發生于30～50歲的成年女性，表現為攝入含麩質飲食后出現腹痛、腹瀉及腹部不適癥狀。NCGS的機制不明，可能與腸道低度炎癥、腸道屏障功能增強、腸道菌群改變有關。Vazquez-Roque等[25]研究提示麩質可能通過改變患者腸道黏膜屏障而產生腹瀉癥狀。

8　膽汁酸吸收障礙

Slattery等[26]的Meta分析表明，IBS-D患者中超過25%可通過75SeHCAT試驗定義為膽汁酸吸收障礙(BAM)。膽汁酸鹽在肝臟合成分泌，排入腸道溶解液化后通過乳化作用促進脂類在小腸的吸收。95%分泌到腸腔的膽汁酸在回腸的鈉依賴轉運體被重吸收，當存在BAM時膽汁酸在回腸重吸收障礙，導致暴露于結腸的膽汁酸總量增多，膽汁酸可通過增加結腸黏膜滲透性、抑制結腸上皮細胞頂端的CL-OH交換促進液體分泌，同時促進結腸平滑肌收縮加快結腸蠕動，產生消化道癥狀，如腹脹、排便急迫感、排便不全感等 。對低脂飲食無法改善癥狀的IBS-D型患者，使用膽汁酸螯合劑可能是有效的選擇[27]。

綜上所述，因罹患IBS所產生的醫療花費嚴重降低了患者的生活質量，所以積極尋找促使疾病發生發展的危險因素對于提高患者管理有重要意義。IBS的發病機制尚未完全闡明，以上多種因素在IBS的病理生理機制中起到的關鍵作用為IBS患者的新型治療方案指明了方向。

參考文獻：

[1] Xu XJ， liu L， Yao SK， et al. Nerve growth factor and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D): a potential therapeutic target[J]. J Zhejiang Univ Sci B， 2016，17(1)：1-9.

[2] Chey WD， Kurlander J， Eswaran S. Irritable bowel syndrome: a clinical review[J]. JAMA， 2015，313(9)：949-958.

[3] Sheptulin AA， Vize-Khripunova MA. News In Etiology and pathogenesis of irritable bowel syndrome[J]. Klin Med (Mosk)，2016，94(2)：92-96.

[4] Fichna J， Wood JT， Papanastasiou M， et al. Endocannabinoid and cannabinoid-like fatty acid amide levels correlate with pain-related symptoms in patients with IBS-D and IBS-C: a pilot study[J]. PLoS One， 2013，8(12)：e85073.

[5] Lewin GR， Lechner SG， Smith ES. Nerve growth factor and nociception: from experimental embryology to new analgesic therapy[J]. Handb Exp Pharmacol， 2014,220：251-282.

[6] Verstraelen TE， Ter Bekke RM， Volders PG， et al. The role of the SCN5A-encoded channelopathy in irritable bowel syndrome and other gastrointestinal disorders[J]. Neurogastroenterol Motil， 2015，27(7)：906-913.

[7] Salazar CA， Basilio Flores JE， Veramendi Espinoza LE， et al. Ranolazine for stable angina pectoris[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2017，2:CD011747.

[8] Beyder A， Mazzone A， Strege PR， et al. Loss-of-function of the voltage-gated sodium channel NaV1.5 (channelopathies) in patients with irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology， 2014，146(7)：1659-1668.

[9] Zhang ZF， Duan ZJ， Wang LX， et al. The serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and irritable bowel syndrome: a meta-analysis of 25 studies[J]. BMC Gastroenterol， 2014，14：23.

[10] Saito YA. The role of genetics in IBS[J]. Gastroenterol Clin North Am， 2011，40(1)：45-67.

[11] Jane ZY， Chang CC， Lin HK， et al. The association between the exacerbation of irritable bowel syndrome and menstrual symptoms in young Taiwanese women[J]. Gastroenterol Nurs， 2011，34(4)：277-286.

[12] Meleine M， Matricon J. Gender-related differences in irritable bowel syndrome: Potential mechanisms of sex hormones[J]. World J Gastroenterol， 2014，20(22)：6725-6743.

[13] Olafsdottir LB， Gudjonsson H， Jonsdottir HH， et al. Natural history of irritable bowel syndrome in women and dysmenorrhea: a 10-year follow-up study[J]. Gastroenterol Res Pract， 2012,2012：534204.

[14] Mulak A， Taché Y， Larauche M. Sex hormones in the modulation of irritable bowel syndrome[J]. World J Gastroenterol， 2014，20(10)：2433-2448.

[15] Carroll IM， Ringel-Kulka T， Siddle JP， et al. Alterations in composition and diversity of the intestinal microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome[J]. Neurogastroenterol Motil， 2012，24(6)：521-530.

[16] Li J， Zhu W， Liu W， et al. Rifaximin for Irritable Bowel Syndrome: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials[J]. Medicine (Baltimore)， 2016，95(4)：e2534.

[17] Choi CH， Kwon JG， Kim SK， et al. Efficacy of combination therapy with probiotics and mosapride in patients with IBS without diarrhea: a randomized, double-blind,placebo-controlled,multicenter,phase Ⅱ trial[J]. Neurogastroenterol Motil， 2015，27(5)：705-716.

[18] Qin HY， Cheng CW， Tang XD， et al. Impact of psychological stress on irritable bowel syndrome[J]. World J Gastroenterol， 2014，20(39)：14126-14131.

[19] Ibrahim NK. A systematic review of the prevalence and risk factors of irritable bowel syndrome among medical students[J]. Turk J Gastroenterol， 2016，27(1)：10-16.

[20] Grenham S， Clarke G， Cryan JF， et al. Brain-gut-microbe communication in health and disease[J]. Front Physiol， 2011，2：94.

[21] Mozaffari S， Nikfar S， Abdollahi M. Metabolic and toxicological considerations for the latest drugs used to treat irritable bowel syndrome[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol， 2013，9(4)：403-421.

[22] Marchant J. Placebos: Honest fakery[J]. Nature， 2016，535(7611)：14-15.

[23] Halmos EP， Power VA， Shepherd SJ， et al. A diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology， 2014，146(1)：67-75.

[24] Eswaran SL, Chey WD, Han-Markey T， et al. A Randomized Controlled Trial Comparing the Low FODMAP Diet vs. Modified NICE Guidelines in US Adults with IBS-D[J]. Am J Gastroenterol， 2016，111(12)：1824-1832.

[25] Vazquez-Roque MI， Camilleri M， Smyrk T， et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal function[J]. Gastroenterology， 2013，144(5)：903-911.

[26] Slattery SA， Niaz O， Aziz Q， et al. Systematic review with meta-analysis: the prevalence of bile acid malabsorption in the irritable bowel syndrome with diarrhoea[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2015，42(1)：3-11.

[27] Wilcox C， Turner J， Green J. Systematic review: the management of chronic diarrhoea due to bile acid malabsorption[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2014，39(9)：923-939.