進展期膽囊癌治療模式的研究進展

伊力夏提·艾則孜，晏冬

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院，烏魯木齊 830011)

膽囊癌(GBC)是膽道系統常見的惡性腫瘤，約占膽系腫瘤的2/3，起病隱匿，進展迅速，臨床癥狀缺乏特異性，總體5年生存率僅為5%[1,2]。進展期膽囊癌指腫瘤侵及膽囊壁肌層以外或肝臟、胃腸、胰腺及網膜等鄰近組織結構受累的患者，占膽囊惡性腫瘤的60%。手術仍是膽囊癌最有效的治療方式，近年來不同手術方式的選擇為進展期膽囊癌患者提供了希望[3]，手術后是否實行輔助性放化療已成為研究的焦點之一。目前對進展期膽囊癌的治療存在較多爭論。現將進展期膽囊癌的治療模式研究進展綜述如下。

1　手術治療

外科手術切除是目前膽囊癌公認的最佳治療手段。進展期膽囊癌患者癌細胞已浸潤至肌層、漿膜層，甚至侵及鄰近臟器，膽囊切除術或腹腔鏡膽囊切除術(LC術)無法滿足R0切除的需要，治療效果并不理想[4]。多項回顧性研究表明[5]，進展期膽囊癌根治切除組(R0組，即鏡下切緣陰性)中位生存時間明顯優于R1(鏡下切緣陽性)和R2(肉眼切緣陽性)切除組。對進展期膽囊癌患者，積極手術治療能有效改善患者的預后。

1.1Ⅱ期(T2N0M0)膽囊癌患者的手術方式選擇及切除范圍根據共識[6]，T2期病例雖然無癌細胞直接浸潤肝實質，但依然存在膽囊床周圍發生浸潤甚至肝內多發轉移的風險，因此采取切除肝S4b和S5在內的膽囊癌標準根治術。相關研究表明膽囊壁肌層與漿膜層之間是淋巴管主要分布區域，Ⅱ期膽囊癌患者淋巴結轉移率接近50%，清掃淋巴結患者預后明顯優于未行淋巴結清掃者，術中常規清掃肝十二指腸韌帶淋巴結(12組、8組)，同時將術中胰頭后上方(13a組)淋巴結活檢結果作為是否需擴大清掃的衡量標準。

1.2Ⅲ期(T3NOM0)膽囊癌患者的手術方式選擇及切除范圍若膽囊床受侵<2 cm，切除范圍同T2期患者，這種直接規則性切除Ⅳb及Ⅴ肝段與不規則楔形切除肝組織相比，可減少局部肝缺血壞死、肝斷面出血及膽漏等風險，有利于提高手術安全性；對肝床浸潤深度>2 cm、膽囊頸部病灶或合并第一站淋巴結陽性者(T3N1M0期)，在全面評估肝臟儲備功能和殘肝體積的前提下，可行右半肝切除或肝右三葉切除術。

淋巴結轉移是膽囊癌的主要轉移方式，研究表明[6]對于第一站，即肝十二指腸韌帶淋巴結陽性者，建議術中常規行胰頭后上方(13a組)淋巴結活檢，如果活檢結果未提示轉移，則只需清掃肝十二指腸韌帶(12組)和肝總動脈(8組)周圍局部淋巴結；如證實為明確轉移，則淋巴結擴大清掃范圍覆蓋肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動脈(8組)、胰頭上方(13組)和腹腔動脈旁(9組)淋巴結。Tran等[7]研究發現，擴大淋巴結清掃術并不能明顯延長肝十二指腸韌帶淋巴結轉移患者的生存時間，但可發現部分跳躍式轉移的陽性淋巴結，因此他們主張擴大淋巴結清掃應成為膽囊癌根治術中的常規步驟，目的在于進行精確分期以便下一步治療。然而在N2(9,13,14,16組淋巴結)陽性者淋巴結清掃方面爭議頗多，部分學者認為N2期淋巴結陽性并不意味著絕對手術禁忌。Nishio等[8]研究結果顯示，相較于已有遠處臟器轉移無法手術切除的患者，腹腔動脈旁淋巴結轉移者在接受根治性手術后預后相對較好。但Niu等[9]認為第二站淋巴結轉移是遠處轉移，擴大淋巴結清掃的并發癥發生率和病死率明顯升高，對此類患者不應常規進行擴大淋巴結清掃術。

當鄰近臟器受侵犯時，術中可根據實際情況行受累鄰近臟器聯合切除術。有學者[10]指出，對于T3期進展期膽囊癌病例，連同膽囊切除大部分肝組織能為患者帶來生存獲益，胰十二指腸切除或其他鄰近臟器的聯合切除能否延長患者生存時間仍值得思考。當癌組織侵及肝外膽管時，可切除膽總管胰腺段至肝總管上緣處的膽管，再行膽腸吻合術。對于此期病例，預防性肝外膽管切除重建與未行肝外膽管切除者間無明顯生存差異，所以不應該常規行肝外膽管切除，這樣可減少手術創傷和術后膽漏等并發癥的發生率。

1.3ⅣA期(T4N0-1M0)膽囊癌患者的手術方式選擇及切除范圍對ⅣA期膽囊癌患者，若無遠處轉移，患者全身情況良好，可考慮行右半肝(或肝右三葉)切除、聯合肝外膽管切除、門靜脈切除重建、肝胰十二指腸切除、右半結腸切除等膽囊癌擴大根治術，達到術中腫瘤標本的R0切除，延長患者的生存期。如果術中腹主動脈旁16組淋巴結活檢證實為轉移時，即為晚期病例(M1期)，無需做根治性手術治療；如活檢為陰性，并且無骨、肺、腦等遠處器官的轉移病灶，積極采取膽囊癌擴大根治術仍有可能為患者帶來獲益。Kaneoka等[11]研究認為，胰十二指腸切除術(PD)或肝胰十二指腸切除術(HPD)能提高無瘤切緣率，能為耐受該手術的中晚期患者提供較長生存期，但HPD術的手術時間長、操作復雜、并發癥多，與此同時這類患者術前重要臟器功能(如心、肺等)和一般情況較差，再加上肝十二指腸韌帶輪廓不清，甚至周圍轉移淋巴結融合成團塊狀時，冒險實施的HPD術并不能明顯改善患者預后。所以對ⅣA期患者考慮行HPD術時，手術指征需慎重把握，嚴格選擇病例。

2　 化療

傳統觀點認為膽囊癌對化療敏感性較差，除了常用于膽道系統、胰腺的吉西他濱、替吉奧、鉑類及5-氟尿嘧啶外，尚未見其他藥物能夠有效抑制或殺滅膽系來源的癌細胞。探尋新的標準、尋找有效的化療方案仍是臨床研究的焦點之一。

2.1術前新輔助化療(NACT) 對侵犯鄰近臟器或局部腫瘤不可切除的進展期膽囊癌患者，NACT可使部分患者腫瘤分期降期，增加手術切除的機會。Sirohi等[12]在對局部進展期膽囊癌患者進行以“吉西他濱聯合鉑類”為基礎的NACT研究中發現，經過NACT后48.6%的患者可行手術切除，且術后總生存期和無進展生存期(40.9個月和25.8個月)均超過同期接受其他治療方式的患者。另一項回顧性研究[13]發現，對局部不可切除的膽道系統惡性腫瘤患者，行吉西他濱單藥方案NACT，其中36.4%(8/22)患者重新獲得手術機會，術后患者預后明顯改善。但更多研究表明，NACT并不能為患者贏得理想的手術切除機會，即使NACT后行手術治療亦很難達到R0切除，多數學者不建議對膽囊癌患者進行NACT。

2.2手術切除后輔助化療在一項隨機、多中心的Ⅲ期臨床試驗中發現[14]，癌細胞侵犯膽囊壁漿肌層甚至鄰近臟器受累者(≥T2期)接受術后輔助化療后其無瘤生存期和總生存期明顯延長。有研究指出，術后輔助化療并不能明顯改善Ⅱ期膽囊癌患者預后，但是Ⅲ期和ⅣA期患者可以從術后輔助化療中獲益。在一項納入4 700多例膽囊癌病例的大樣本回顧性研究中[15]，術后行輔助化療的患者5年生存率(33%)低于術后未行輔助化療者(45%)，分析原因可能與化療方案缺乏一致性、資料的時間跨度較大等有關。總體來說，膽囊癌術后輔助化療的Ⅲ期臨床試驗研究較少，需要更多前瞻性臨床研究來進一步確定術后輔助化療在膽囊癌治療中的作用。

2.3晚期病例姑息性化療在一項納入400例無法手術的膽囊癌病例對照研究中，兩組分別用吉西他濱聯合順鉑(GP)方案和吉西他濱單藥方案治療24周，結果GP方案治療組的患者總生存期、中位無進展生存期明顯高于吉西他濱單藥治療組。吉西他濱聯合GP方案逐漸被公認為膽道系統惡性腫瘤化療的最佳方案之一[16,17]。研究發現，吉西他濱聯合替吉奧方案化療對晚期膽囊癌的總有效率30%，腫瘤控制率70%，同時可明顯減輕患者惡心、嘔吐及骨髓抑制等不良反應[18]。而腹腔及腹壁轉移者，行腹腔熱灌注化療對控制腫瘤廣泛轉移及癌性腹水起到一定作用。童建東等[19]研究表明，姑息性化療組(20例)和最佳支持治療組(19例)的臨床受益反應率和平均生存時間差異無統計學意義，認為對晚期病例姑息性化療并不能為患者帶來生存獲益。

3　 放療

放療在膽囊癌中的應用相對較少，傳統觀點認為對手術切緣陰性的患者，術后輔助放療并不能明顯改善預后。但對無法手術切除或術后切緣陽性者實施放療，可減緩病情惡化進程。國外一項大樣本的回顧性研究結果表明[20],在入組的3 187例膽囊癌患者中近600例接受放療者中位生存時間約14個月；相反，未接受放療者生存時間明顯縮短，兩組間差異有統計學意義，這種預后差異在淋巴結陽性者或肝臟受累者更明顯。Kim等[21]在一項47例術后輔助放療的膽囊癌病例研究中指出,只要原發腫瘤完整(R0)切除，即使未行淋巴結清掃，術后輔助放療仍能明顯改善患者預后。美國的一項多中心研究結果表明[22]，術后放療對T2期以上進展期膽囊癌患者療效更顯著，將放療視為能減少進展期膽囊癌患者術后腫瘤復發的重要輔助手段，可從中獲得較滿意的治療效果。近年來國內也有較多的臨床研究表明，進展期膽囊癌患者中接受術后輔助放療者生存時間為9.7～16.9個月，而單純手術組生存期6.3～14.3個月，其中術后放療在Ⅲ期和ⅣA期病例中作用更突出。放療對于殘留的膽囊癌組織有較理想的抑制和殺死作用，其臨床療效仍需進一步深入研究和大量臨床數據的支持。

4　姑息性治療

對于肝內彌漫性轉移、受累肝十二指腸韌帶輪廓不清、重要血管主干受侵或遠處轉移等無法行根治性手術切除的晚期膽囊癌患者，姑息性減瘤手術不能給患者帶來實質性改變或提高生存率，反而會增加創傷，且有腹腔內播散轉移風險，不建議做減瘤手術。對于晚期膽囊癌伴不同部位梗阻(如膽道梗阻和消化道梗阻)，采取以解除梗阻癥狀為主要目標的姑息性手術，包括經內鏡膽道支架植入內引流術、經皮肝穿刺膽管引流術(PTCD)、膽-腸吻合術、胃-空腸吻合術等，其1年生存率明顯優于保守治療的患者(12.7% vs 0%)。

5　 基因治療與靶向治療

流行病學研究表明[23]，膽囊癌患者中女性發病率高于男性，約3∶1。雌激素常與靶組織中的雌激素受體結合(ERS)，而膽囊癌組織中ER受體處于活躍狀態，其高表達水平預示著較低的腫瘤分化程度和較差的患者預后。研究表明，近15%的進展期膽囊癌患者HER2基因呈高表達狀態，相比于HER2陰性者，前者腫瘤細胞異型性更明顯，總體預后更差[24]。Letelier等[25]研究發現，血管內皮生長因子A(VEGF-A)在進展期膽囊癌中處于較高表達水平(81%)，而在慢性膽囊炎中低表達(5.1%)，這意味著VEGF-A可作為膽囊癌腫瘤標志物預測其生物學行為。Jin等[26]研究發現，miR-34a基因在膽囊癌中有腫瘤抑制作用，如果膽囊癌細胞中同時存在過長端粒和miR-34a基因低表達狀態，則預示著患者預后較差。通過對膽囊癌細胞基因水平和分子結構的深入研究，進一步認識到了關鍵分子信號通路及其致癌作用，這有助于我們確定靶標并進行個體化治療，如MAPK、Hedgehog、PI3K/AKT/mTOR、ErbB和血管再生等成為膽囊癌靶向治療的新目標和突破點[27]。通過將膽系腫瘤的分子結構和基因水平與靶向治療結合在一起，可為膽囊惡性腫瘤患者提供更為精確的治療和更佳的預后。

綜上所述，目前對進展期膽囊癌患者來說，根治性手術切除仍是惟一可能治愈的手段，應加強以多學科聯合治療為基礎的個體化綜合治療，提高對膽囊癌高危人群的防治力度，提高早診率，不斷完善外科手術，探討最佳輔助治療方式。

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