趙映 王亞楠 龍濤 張璞玥 胡幼平 陳媛

成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院（成都 610075）

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）［1］是一組常見的功能性胃腸道疾病，一種無明確器質(zhì)性病因的胃腸道功能性疾病。造成FD的病因目前尚未完全闡明，胃動力異常和內(nèi)臟高敏感性是FD發(fā)病機制中最重要的環(huán)節(jié)［2］。

FD的發(fā)病率大約為20%～25%，在亞洲的比例為8%～23%，嚴(yán)重影響了患者的工作、學(xué)習(xí)和生活，對FD的研究值得高度重視。其中樞機制研究主要來自于腦功能性成像，包括功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）、腦磁圖等，其中基于fMRI和PET應(yīng)用的相關(guān)研究較為廣泛，本文將從fMRI和PET兩個方面來論述針刺治療FD的可行性及其中樞機制。

1 FD疾病的腦功能成像研究進(jìn)展

1.1基于fMRI研究FD的中樞響應(yīng)特征

1.1.1以fMRI技術(shù)研究FD腦結(jié)構(gòu)異常fMRI是二十世紀(jì)九十年代以來影像學(xué)的一項新發(fā)展，目前在國外已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，已涉及到了科學(xué)研究的各個領(lǐng)域。ZENG等［3］以fMRI方法研究發(fā)現(xiàn)與健康受試者（healthy subjects，HS）相比，F(xiàn)D患者的灰質(zhì)密度（gray matter density，GMD）在雙側(cè)前中央腦回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）和中扣帶皮層（middle cingulate cortex，MCC）、左眶額葉皮層和右腦島均有下降。在同源處理網(wǎng)絡(luò)區(qū)域中，F(xiàn)D患者的區(qū)域GMD與HS的差異顯著，而心理因素可能是影響FD患者區(qū)域腦結(jié)構(gòu)的重要因素之一。

NAN等［4］關(guān)注FD患者腦結(jié)構(gòu)改變，證明了與HS相比，F(xiàn)D患者的右側(cè)后腦島/上顳葉、右側(cè)下額葉和左側(cè)中扣帶回GMD顯著下降。內(nèi)囊后肢、外囊的分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）增加。外囊及右側(cè)后腦島/上顳葉等腦區(qū)的結(jié)構(gòu)變化是FD與HS腦結(jié)構(gòu)差異的重要體現(xiàn)，這將為探索治療FD的大腦有效靶點奠定基礎(chǔ)。LIU等［5］通過fMRI比較FD患者的皮質(zhì)厚度和皮質(zhì)下體積與HS的潛在差異，發(fā)現(xiàn)FD患者的大腦區(qū)域包括感覺知覺、感覺運動整合、疼痛調(diào)節(jié)、情感和認(rèn)知控制等功能區(qū)域有結(jié)構(gòu)異常。

也有研究采用靜息狀態(tài)下的fMRI掃描監(jiān)測FD患者與HS之間存在顯著的差異［6］，通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者背內(nèi)側(cè)前額葉皮層、扣帶皮層與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而MCC、眶額葉皮層、腦島、顳極和FD病程之間呈正相關(guān)。

1.1.2以fMRI技術(shù)研究FD腦功能異常FD中樞響應(yīng)機制的腦功能連接的變化是國外近年來研究趨勢，ZHOU等［7］運用分?jǐn)?shù)低頻振蕩振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF）分析方法發(fā)現(xiàn)FD患者存在大腦自發(fā)活動的異常，其中，右側(cè)島葉功能活動異常是FD患者中樞功能變化的重要特征。FD患者右側(cè)島葉的fALFF值增高與癥狀的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。MAO等［8］關(guān)注FD患者整個大腦的靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)異常，發(fā)現(xiàn)異常的腦功能連接主要分布在邊緣或旁腦系統(tǒng)、前額皮質(zhì)、顳頂葉區(qū)域和視覺皮層。此外有學(xué)者［9］研究FD患者半腦間的功能連接發(fā)現(xiàn)FD患者在腦島、前額葉以及丘腦等腦區(qū)均出現(xiàn)了半腦間功能連接度的增強。

2014年的研究發(fā)現(xiàn)ACC和丘腦與FD的嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性，在FD的疾病過程中，ACC和丘腦的功能異常可能發(fā)生［10］。

1.2基于PET研究FD的中樞響應(yīng)特征從腦組織的代謝組學(xué)上來看，F(xiàn)D患者存在顯著的腦葡萄糖代謝異常。ZENG等［13］以腦氟-18氟脫氧葡萄糖示蹤的PET技術(shù)發(fā)現(xiàn)FD患者存在顯著的腦葡萄糖代謝增加，尤其是穩(wěn)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。ACC、島葉、丘腦、下丘腦可能與FD嚴(yán)重程度相關(guān)，其功能活動異常是FD患者中樞功能變化的重要特征，可作為針刺治療FD經(jīng)穴效應(yīng)特異性研究的潛在靶點腦區(qū)。NAN等［12］基于PET發(fā)現(xiàn)FD患者在多個區(qū)域的葡萄糖代謝水平增高，無焦慮或抑郁癥狀的FD患者在腦島、ACC、MCC和中額葉皮質(zhì)中也表現(xiàn)出增加的糖代謝。腦糖代謝可能處于心理脆弱性的惡性循環(huán)中，繼而胃腸癥狀增加。

LY等［13］采用PET驗證FD的異常腦區(qū)活動與那些神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，F(xiàn)D患者在涉及內(nèi)臟痛覺的腦區(qū)以及食物攝入量的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和享樂調(diào)節(jié)中具有顯著更高的大麻素1（cannabinoid-1，CB 1）受體敏感性，他們認(rèn)為，在FD之前的一些區(qū)域的異常大腦活動，可能是由于持續(xù)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能障礙，認(rèn)為它是治療的潛在新靶點。

2 針刺治療FD中樞效應(yīng)機制的腦功能影像學(xué)研究進(jìn)展

國際上對針灸治療FD中樞相應(yīng)特征仍然是極具吸引力的熱點。除了對針刺的研究，也有研究探討針刺法與灸法治療FD的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組均能改善FD患者癥狀，其中與艾灸組相比，針刺組上腹痛，早飽，上腹燒傷均有明顯改善［14］。從FD的中樞響應(yīng)機制中的腦功能連接變化這個研究趨勢上來看，2015年FANG等［15］發(fā)現(xiàn)針刺后FD患者的腦功能連通性發(fā)生了變化，他們選擇了一組感興趣的區(qū)域（regions of interest，ROI）觀察，針刺后FD患者的腦功能連接性降低。ROI與相應(yīng)疾病靶點之間的連接性在針刺治療后均有顯著改善，但右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉，海馬及右側(cè)下頂葉除外。

人體腦功能網(wǎng)絡(luò)分為默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)和任務(wù)功能網(wǎng)絡(luò)兩部分，針刺可以糾正腦網(wǎng)絡(luò)功能失衡。FANG等［16］采用fMRI發(fā)現(xiàn)在針刺后，F(xiàn)D患者的每一個體素的局部連接程度和基于一組種子點的功能連接降低，F(xiàn)D患者胃動力和氣體的影像學(xué)指標(biāo)接近正常水平。針灸改善了FD的腦網(wǎng)絡(luò)，包括注意力、情緒、認(rèn)知、控制和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，它與針灸治療緩解臨床癥狀、增強胃動力、提高胃泌素水平是一致的，這可能是針刺改治療胃腸道癥狀的中樞機制。

NAN等［17］采用多元模式分析發(fā)現(xiàn)，異常的大腦功能連接主要位于邊緣系統(tǒng)、前額葉皮層、顳頂區(qū)和視覺皮層內(nèi)或跨邊緣系統(tǒng)。改變的大腦功能連接的有效性反映了FD的疾病病理生理學(xué)，這些異常的功能連接可能受FD臨床嚴(yán)重程度影響。

針灸也可以特異性激活大腦皮質(zhì)特定功能區(qū)域，胡偉［18］等通過fMRI發(fā)現(xiàn)，針刺足三里時可明顯激活下丘腦及海馬等區(qū)域，針刺后血清胃泌素的分泌受到抑制，由此推斷針刺穴位-經(jīng)絡(luò)-中樞-臟腑的作用路徑的存在。2014年有研究［19］在fMRI掃描下對FD和HS患者進(jìn)行足三里針刺治療后的腦反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。與HS相比，F(xiàn)D的病人在右上側(cè)腦回中出現(xiàn)了fMRI信號的減少，雙側(cè)枕骨，雙側(cè)枕骨，雙側(cè)顳部，雙側(cè)顳下回，右下丘腦，左丘腦等腦區(qū)的fMRI的增加。針刺能改善FD患者的癥狀和情緒，針刺治療后，F(xiàn)D癥狀相關(guān)腦區(qū)在針刺后的中樞調(diào)節(jié)模式似乎不是特異性的。

ZENG等［20］采用PET-CT以探討針刺和假針刺誘發(fā)的腦糖代謝變化的差異，研究腦反應(yīng)與臨床療效之間可能的相關(guān)性。針刺治療具有非特異性，對FD療效優(yōu)于假針刺。針刺較假針刺更廣泛和顯著地降低了腦糖代謝。與假針刺組相比，針刺組腦島、ACC、前額葉皮質(zhì)、下丘腦、海馬旁回、顳極等均出現(xiàn)失活，針刺治療不僅能影響軀體感覺和內(nèi)臟感覺的共同通路活動而且還可能影響全身感覺和內(nèi)臟感覺的共同通路，以此消除疼痛，情緒和內(nèi)臟感覺，緩解癥狀。

另外有研究［21］功能狀態(tài)與針刺療效之間的關(guān)系，觀察針刺FD與HS足三里穴引起的不同腦反應(yīng)，與HS相比，F(xiàn)D患者的右前扣帶皮質(zhì)，右內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，右眶額葉皮質(zhì)，左上枕回和右側(cè)楔骨fMRI信號減少。此外，右腦島，右中央后回和右上角旁回存在fMRI信號增加，據(jù)此推測功能狀態(tài)是針灸療效研究的關(guān)鍵因素。李政杰等［24］發(fā)現(xiàn)針刺治療可改善FD患者癥狀和情緒狀態(tài)，累積針刺治療后，即時針刺足三里對FD患者病情相關(guān)靶向腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用可能不具有特異性。有趣的是針刺和艾灸同一穴位時的腦功能響應(yīng)具有明顯差異［23］。

此外從穴位特異性的中樞響應(yīng)特征的研究上來看，KO等［24］通過fMRI技術(shù)來探討與假針刺相比較，針刺治療FD的療效及機制，證實了針刺組有一定比例的患者有一定的癥狀緩解，驗證了針灸的具體療效。陳媛等［25］同樣采用fMRI技術(shù)，探索不同用穴方案針刺治療FD患者的腦功能變化，發(fā)現(xiàn)不同用穴方案如胃俞募配穴、單用中脘穴、單用胃俞穴等，均可影響FD患者腦功能活動，其中相對于單用中脘穴、單用胃俞穴，胃俞募配穴針刺更能集中地影響FD患者的邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的功能活動。腦島的調(diào)節(jié)，可能是胃俞募配穴治療FD的重要機制。有趣的是，除了對中樞機制探討，2018年湯凈等［26］通過體表穴位神經(jīng)調(diào)控刺激患者足三里和內(nèi)關(guān)穴發(fā)現(xiàn)可以改善患者的胃容性，降低內(nèi)臟高敏性，推斷針灸可能是通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)來治療FD的。

3 討論與展望

FD的發(fā)病率日趨增高，對FD的深入探索，可為廣大患者減輕負(fù)擔(dān)，帶來福音。針刺是一種不同于藥物、手術(shù)的傳統(tǒng)療法，目前針刺在國際上越來越多被接受為FD的替代療法，過去10年，大量臨床試驗證明了針刺對改善胃腸癥狀以及胃腸動力等的有效性，盡管針灸未能增加血漿胃動素濃度，但是針刺治療FD是可行的，針灸能有效緩解FD癥狀和改善生活質(zhì)量，沒有嚴(yán)重的不良事件［27］。

目前針刺的治療FD的中樞響應(yīng)機制還未明確。在FD腦功能影像學(xué)蓬勃發(fā)展的基礎(chǔ)上對針刺治療FD的中樞機制進(jìn)行深入探討，針灸可以特異性激活大腦皮質(zhì)特定功能區(qū)域，腦島、ACC、MCC、丘腦、小腦是與FD病情密切相關(guān)的核心腦區(qū)。針刺的大部分臨床療效是中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，在幾乎所有的報道中，不論研究方式和分析方法都可以發(fā)現(xiàn)腦島、ACC、丘腦和下丘腦的激活。

腦功能影像學(xué)的發(fā)展逐步揭示FD病理基礎(chǔ)，有研究檢索了近5年針灸治療FD的文獻(xiàn)，總結(jié)認(rèn)為針刺治療FD是多發(fā)性的，調(diào)整腦腸軸的功能是重要的機制之一［28］。隨著腦腸軸概念提出，F(xiàn)D的中樞機制研究也得到了越來越多的關(guān)注。在2017年報道中越來越多的證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)在FD的發(fā)展和維持中起著至關(guān)重要的作用。特別是中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)［29］，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在疼痛和情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

腦功能影像學(xué)目前對FD的中樞響應(yīng)特征研究很多，涉及到大腦結(jié)構(gòu)變化的研究相對較少，今后的研究方向可再深入。最近有一個非常有意思的試驗，多層次，更加深入的研究針刺對FD的影響，該試驗的重點是通過隨機對照功能性腦部影像學(xué)檢查來研究受針刺得氣影響，對FD的長期療效影響可能的中心機制，旨在重新確定針灸的長效作用［30］。探討針刺得氣對FD長期療效影響確實是一個值得重視的研究方向。

另外許多試驗結(jié)論來自于小樣本試驗，并不能被認(rèn)為是相關(guān)研究的科學(xué)性嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)果，盡管針灸療法對FD的有效性已得到認(rèn)可，但現(xiàn)有報告仍具有矛盾性，迄今尚未提供有力的證據(jù)。今后FD相關(guān)功能影像學(xué)研究應(yīng)完善為相應(yīng)的大樣本多中心的隨機對照試驗，以期得到更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論。