單純性肥胖對女性的生殖功能及體外受精-胚胎移植結局影響的研究進展

徐佳慧　劉見橋　曾艷婷　劉曼婷

廣州醫科大學附屬第三醫院生殖醫學中心，廣東省生殖醫學重點實驗室，廣東省產科重大疾病重點實驗室，廣東省普通高校生殖與遺傳重點實驗室（廣州 510150）

肥胖是一種由多種因素引起的營養代謝障礙性疾病。單純性肥胖是指排除其他疾病或者醫療因素，由于單純能量攝入超過消耗所引起的肥胖。因為肥胖具有很高的發病率及并發癥病死率，且給社會帶來巨大的負擔，所以肥胖已成為備受關注的生殖健康熱點。對于女性而言，肥胖可影響其一生的生殖健康，或致排卵障礙、或異常子宮出血，甚至不孕，同時減少妊娠率、增加流產率及妊娠相關疾病風險［1］。隨著輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）的迅速發展，越來越多肥胖的不孕女性企圖通過生殖輔助技術實現繁衍后代的愿望。目前國內外尚無針對性分析肥胖對不孕女性的生殖功能及妊娠結局的影響的系統性研究。因此，清晰了解肥胖給女性生殖帶來的影響對預防和治療生殖功能下降有顯著的意義。本文就肥胖對月經及排卵、卵巢儲備能力、卵巢反應性、卵母細胞影響及體外受精-胚胎移植（IVF?ET）助孕結局的進行總結，為以后臨床研究及治療提供參考。

1　對生殖內分泌的影響

目前大多數的學者認為肥胖對女性生殖潛力有負面的影響，其通過對下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸的累積作用影響女性的生殖功能，引起排卵障礙及月經紊亂［2］，即肥胖女性往往比非肥胖女性更容易發生月經不調及不孕。

肥胖不僅僅是體內脂肪細胞堆積，它還能釋放許多蛋白質及細胞因子，如瘦素、脂聯素、腫瘤壞死因子、促炎因子等。肥胖對生殖造成不良影響因素的機制可能是：

1.1胰島素抵抗脂肪細胞可分泌游離脂肪酸、激素、促炎因子、腫瘤壞死因子、脂聯素等物質。葡萄糖和大量能量的攝入會引起氧化應激和炎性改變。因此，慢性過度營養不良者存在氧化應激和促炎狀態。促炎因子和應激活化途徑是游離脂肪酸誘導胰島素信號傳導障礙的下游調節者［3-4］，促炎因子及活化因子的增加可加重胰島素傳導信號通路障礙，繼而產生胰島素抵抗（insulin resisitance，IR）。IR的患者體內胰島素受體敏感性下調，導致高胰島素血癥。胰島素水平升高可抑制肝臟合成性激素結合蛋白（sex hormone?binding globulin，SHBG），SHBG是由肝臟產生的一種類固醇結合球蛋白，它與睪酮有較高的親和力，主要負責將睪酮運輸至組織。隨著SHBG水平逐漸降低，睪酮與SHBG結合減少，血清游離的睪酮水平上升，轉化為更多的雄激素。過剩的胰島素還可以通過與胰島素樣生長因子?1（IGF?1）受體結合產生效應，使 IGF?1的活性增強，刺激卵巢產生雄激素增多［5］。此外，高胰島素血癥通過上調腎上腺表面的促腎上腺皮質激素受體，使更多的促腎上腺皮質激素與腎上腺上對應的受體結合發揮效應，加速腎上腺的雄激素生產。高雄激素抑制卵泡生長發育及成熟，引起卵泡閉鎖，同時雄激素在脂肪中轉化為雌酮，反饋性抑制垂體分泌黃體生成素，使LH/FSH比增高，導致持續性不排卵，可引起月經稀發及閉經等不良影響。

1.2瘦素抵抗瘦素（leptin）大多由白色脂肪細胞分泌的一種蛋白，肥胖患者容易引起瘦素抵抗。正常情況下，瘦素抑制下丘腦的神經肽Y，發揮抑制食欲、控制產熱及促進代謝平衡等作用。肥胖患者體內的瘦素無法刺激飽食中樞來控制食欲，反之，抑制下丘腦的促性腺激素釋放激素的分泌，使下一節點的垂體的促卵泡生成素（LH）的水平降低，影響卵泡排卵前的LH峰形成，從而影響排卵。與此同時，瘦素同樣抑制肝臟的SHBG合成，使游離睪酮與SHBG結合減少，造成游離雄激素水平增加。瘦素還可直接作用卵巢顆粒細胞和卵泡膜細胞，阻礙卵泡的發育及成熟排卵。

1.3高雄激素血癥血清中雄激素水平升高，一方面在雄激素外周脂肪組織經過芳香化酶作用轉化為雌激素。過多的雌激素持續作用于下丘腦和垂體，對垂體產生卵泡刺激素（follocle?stimulating hormone，FSH）有負反饋作用。相反，對垂體分泌黃體生成素（luteinizing hormone，LH）呈正反饋作用，形成低FSH水平及高LH水平。低FSH水平造成卵泡無法發育成熟。持續無周期高LH水平，不產生LH峰，導致不排卵。另一方面，對葡萄糖的內環境穩態有不利影響。由于雄激素增加游離脂肪酸的轉化率，使肌肉攝取葡萄糖的量減少，誘導肌肉組織產生IR［6］。

由此可見，肥胖狀態下的各種激素及因子之間相互影響，彼此加重，造成惡性循環，加重肥胖女性內分泌紊亂。飲食及運動合理減重有助于改善女性月經紊亂及排卵障礙。合理的減重飲食是減少人體對食物的攝取，使人體攝入量稍小于人體的消耗量。運動目的在于活動時把脂肪細胞中的甘油三酯分解成甘油和脂肪酸。均能使人體對熱量的攝入達到負吸收的狀態。減肥可使胰島素及瘦素受體敏感性上調，增加血液中SHBG的濃度，從而減少睪酮水平。建議肥胖的女性行低脂飲食為主，適當進行有氧運動的干預措施，將體質量控制在正常范圍內，減少脂肪細胞過多所帶來的內分泌代謝失調，改善排卵障礙。

2　對卵巢儲備的影響

卵巢儲備指卵巢皮質內含有的原始卵泡。女性出生前卵巢的原始生殖細胞的數目已被限定，女性出生后卵泡受到性激素的調控，每個月經周期都有特定的卵泡發育成熟且排卵。目前有研究認為肥胖降低卵巢儲備能力，基于女性的卵泡不可再生，研究肥胖對于卵巢儲備的影響對女性生殖的研究有重大的意義。

評估卵巢儲備的方法有多種，臨床上常通過B超測竇卵泡的數目及卵巢動脈血流指數［7］、基礎卵泡刺激素（follicle?stimulating hormone，FSH）及抗苗勒氏管激素（anti?mullerian hormone，AMH）等一系列檢查指標評估卵巢儲備能力。較為常用的指標是AMH，它是一種轉化因子?β超家族成員之一，在女性AMH主要由竇前卵泡和小竇卵泡分泌釋放進入血液［8］，可在月經任意時期測量，受激素影響很小。故AMH能較好反映原始卵泡池大小，可靠且直接評估卵巢儲備，AMH水平越低則說明卵巢儲備越差。那么，肥胖對卵巢儲備是否存在不良影響？

如前所述，肥胖的女性常常存在IR，IR使體內胰島素利用率降低，故血清中的胰島素水平升高。胰島素可通過誘導卵泡周圍血管內皮細胞功能障礙和氧化應激反應，使受損血管形成，加速卵母細胞的衰老，加速了女性生殖系統老化過程，卵巢儲備下降，肥胖的女性體內長期處于氧化應激狀態，除使體內雄激素增加，也會導致胰島素水平升高，加重高雄激素血癥，從而降低顆粒細胞產生AMH的濃度［9］。此外，也有動物實驗表明肥胖可通過激活mTOR信號轉導通路使卵泡過早發育或閉鎖導致數量減少，進而導致始基卵泡減少［10］，降低卵巢儲備。然而，SAHMAY等［11］則認為AMH水平與BMI無明顯相關。肥胖對卵巢儲備是否存在影響，目前仍然存在爭議，這可能與各個報道間觀察對象的差異有關，如種族關系的影響。BMI越高，白種人和非洲裔美國婦女的AMH水平會越低，但對亞洲人、非洲裔美國人、西班牙人并沒有影響［12］。另外，肥胖女性生育能力下降可能肥胖導致的卵泡發育不良有關，而與卵巢儲備無關，AMH與肥胖無顯著的相關性，因而AMH在反應卵巢儲備能力時具有更高穩定性。所以，未來仍需要更大規模的實驗及臨床的數據來解答這一疑惑。

3　肥胖對卵母細胞的影響

近年來研究者發現肥胖不僅僅是簡單的脂肪堆積，也是造成不孕的重要因素之一。卵母細胞的正常發育是維持女性生殖健康的關鍵，所以，肥胖對卵母細胞的結構與功能影響成為生殖界熱點話題。一方面，肥胖通過改變卵巢卵泡液微環境對卵母細胞產生不良影響，李亨利等［13］研究發現肥胖患者的血清游離脂肪酸增加，卵巢游離脂肪酸聚集與卵母細胞的不良形態密切相關，這可能會影響隨后的卵母細胞生長及發育能力，以及影響胚胎的質量。FUJIMOTO等［14］發現卵泡液中膽固醇（TC）與胚胎碎片評分呈反比，而肥胖患者卵泡液中TC含量增高，進一步證實了肥胖的患者的卵泡液中微環境改變會使胚胎質量降低。另一方面，肥胖患者體內多伴有代謝紊亂，產生大量自由基，促進氧化反應，可損傷卵母細胞線粒體功能。除此之外，使卵母細胞激活線粒體自噬失敗，導致損傷的線粒體無法清除而轉移至胚胎［15］，對隨后對后代造成不良影響。ZHAO等［16］通過動物實驗發現肥胖小鼠的卵母細胞表達更高的MAM相關蛋白，而卵母細胞的凋亡和受損及細胞質成熟與線粒體相關內質網膜（MAM）有關，MAM蛋白水平越高加速卵母細胞的凋亡及抑制其成熟。

現階段研究雖未明確肥胖作用于卵母細胞的具體機制，但鑒于目前許多數據說明肥胖不利于卵母細胞的生長及發育，未來明確肥胖對于卵母細胞結構及功能影響的機制可為解決因卵母細胞質量差導致的不孕問題提供理論基礎。

4　肥胖對卵巢反應性的影響

卵巢反應性通常以達到促排效果時的促性腺激素（gonadotropin，Gn）的劑量及使用時間、卵泡發育速度及數量、獲成熟卵母細胞數目、使用時間及注射hCG的血清E2水平等來評估。

大多數臨床研究表明，肥胖患者使用Gn的劑量及時間比正常體重者多，但HCG日的E2峰值水平卻降低、獲取成熟卵母細胞數目少。MILONE等［17］比較40例婦女行減脂手術前后促排期間Gn總劑量及使用時間，發現后者均比前者明顯減少，且獲取成熟卵母細胞數目增加。MURAT等人也發現BMI高的不孕患者Gn的使用劑量及使用持續時間長［18］。肥胖會影響卵巢對促性腺激素的反應，需要更高劑量和更長時間的刺激，并且獲得較少的成熟卵泡［28-29］。

這其中可能是因為：（1）脂肪。體內過多的脂肪組織及過大的體表面積導致體內性激素結合蛋白（SHBG）降低，因雌二醇水平與脂肪比例失調，造成體內雌二醇水平相對不足，影響Gn吸收率和利用率，超重及肥胖患者體內存在抗Gn抗體及Gn抗體缺乏，導致控制性超促排卵過程中肥胖患者的卵巢對Gn不敏感。（2）肥胖者體內激素紊亂。肥胖患者同時存在高瘦素血癥，瘦素可抑制下丘腦弓狀核中的神經肽Y（NPY）受體減少下丘腦的促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌，芳香化酶功能也受抑制，致使雄激素轉化為雌激素減少［19］，造成體內雄激素增高，抑制FSH及LH的水平，阻礙卵巢顆粒細胞增殖與和卵母細胞的成熟。肥胖者在促排卵中獲卵率比正常體重者低，且空泡率比正常體重女性高［20-21］，最終使卵泡數量及質量下降。ATZMON等［22］同樣發現肥胖患者獲取的卵母細胞明顯少于體重正常者，并且肥胖對卵母細胞的成熟及卵裂率有不利影響，進一步證實肥胖對卵母細胞的生長及發育有阻礙作用。

肥胖患者比正常體質量患者使用Gn的總劑量增加。肥胖患者應控制體質量再行促排，可以降低Gn使用劑量，減少患者的經濟投入。

5　對體外受精-胚胎移植結局的影響

如前所述，肥胖可使排卵發生障礙、卵巢儲備下降、卵母細胞質量下降、卵巢反應欠佳或不孕。那么，如果這些肥胖的不孕婦女接受輔助生殖助孕治療，是否同樣給IVF?ET助孕結局帶來不良影響呢？

一部分學者支持肥胖可致婦女IVF?ET助孕的妊娠率和活產率均降低，應鼓勵需要進行IVF助孕的不孕婦女在治療期間維持正常體重［22］，比較肥胖女性在行IVF?ET周期前減肥與未減肥的活產率，發現通過飲食及運動控制體重正常的女性的活產率較高［24］，有數據表明肥胖不孕女性在平均BMI下降10.2 kg/m2后，助孕妊娠率和孕產結局較前有所改善［25］。有學者研究認為流產率高可能因為肥胖患者的促排過程中所需Gn量增多，Gn增多可能改變子宮內膜容受性，從而阻礙胚胎著床，降低妊娠率［26］。肥胖對IVF?ET帶來不良結局可能與激素水平有關，SOUTER等人發現體質指數（BMI）與每個排卵前卵泡產生的雌二醇水平呈負相關，即BMI越高，雌二醇水平越低［27］，導致卵巢反應低，取卵數減少，卵母細胞和胚胎質量差，濾泡內絨毛膜促性腺激素濃度降低，雌二醇水平降低，成熟卵母細胞數量減少，胚胎移植發生率降低，移植胚胎數減少［28］。

一部分學者［29］認為單純肥胖對IVF?ET助孕的妊娠結局無明顯影響，陸菲菲等人對比正常體重及肥胖者兩組的取卵率、受精率、優胚率、hCG日子宮內膜厚度、平均移植胚胎數、胚胎著床率、臨床妊娠率、分娩率、自然流產率與異位妊娠率，發現兩者結果無統計學上的差異。

肥胖是否會降低助孕的臨床妊娠率，或增加流產率，從而導致活產率降低，目前意見不一。這些矛盾的結果或許是由于各個報道中關于肥胖的BMI診斷標準不一致，納入人群的年齡因素差異或種族差異，或促排方案的選擇有關，未來需要更完善的設計方案及研究方法來證實。

6　小結

綜上所述，單純性肥胖與女性生殖內分泌密不可分，肥胖往往給生殖健康帶來負面作用，包括月經不規律及排卵障礙、卵巢儲備下降、卵母細胞質量下降、卵巢反應欠佳，從而增加不孕的發生率。雖然，肥胖女性的輔助生殖助孕結局仍存在較大的爭議，但肥胖造成卵巢反應性降低，導致Gn使用總劑量增加，給患者帶來更大的經濟負擔，甚至造成女性內分泌紊亂、卵巢儲備下降、胚胎質量差等不良影響。所以，在行IVF?E治療前，應建議患者通過改變飲食習慣及加強鍛煉，控制體重至正常范圍，有助于提高妊娠率和降低流產率，改善患者的助孕結局。

［1］Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Obesity and reproduction：a committee opinion［J］.Fertil Steril，2015，104（5）：1116?1126.

［2］BROUGHTON D E，MOLEY K H.Obesity and female infertili?ty：potential mediators of obesity′s impact［J］.Fertil Steril，2017，107（4）：840?847.

［3］PEREIRA S，PARK E，MORI Y，et al.FFA?induced hepatic insulin resistance in vivo is mediated by PKC delta，NADPH oxidase，and oxidative stress［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，307（1）：E34?E46.

［4］DANDONA P，ALJADA A，BANDYOPADHYAY A.Inflamma?tion：the link between insulin resistance，obesity and diabetes［J］.Trends Immunol，2004，25（1）：4?7.

［5］LLEWELLYN S，FITZPATRICK R，KENNY D A，et al.Effect of negative energy balance on the insulin?like growth factor sys?tem in pre?recruitment ovarian follicles of post partum dairy cows［J］.Reproduction，2007，133（3）：627?639.

［6］INADA A，FUJII N L，INADA O，et al.Effects of 17β?estradi?ol and androgen on glucose metabolism in skeletal muscle［J］.Endocrinology，2016，157（12）：4691?4705.

［7］夏燕，孔黎娜，馮穎，等.卵巢動脈血流指數對體外受精?胚胎移植患者妊娠結局的影響［J］.實用醫學雜志，2017，33（7）：1124?1126.

［8］DURMANOVA A K，OTARBAEV N K.Anti?Müllerian hor?mone as an indicator of reproductive health in women with obe?sity and concomitant polycystic ovary syndrome［J］.Ter Arkh，2016，88（12）：41?44.

［9］PARK H T，CHO G J，AHN K H，et al.Association of insulin resistance with anti?Mullerian hormone levels in women without polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Clin Endocrinol，2010，72（1）：26?31.

［10］WANG N，LUO L L，XU J J，et al.Obesity accelerates ovarian follicle development and follicle loss in rats.［J］.Metabolism，2014，63（1）：94?103.

［11］SAHMAY S，USTA T，EREL C T，et al.Is there any correla?tion between amh and obesity in premenopausal women？［J］.Arch Cynecol Obstet，2012，286（3）：661?665.

［12］MOY V，JINDAL S，LIEMAN H，et al.Obesity adversely af?fects serum anti?mullerian hormone（AMH）levels in Caucasian women［J］.Assist Reprod Genet，2015，32（9）：1305?1311.

［13］李亨利，田東梅，莊靜，等.體質量指數及肥胖對體外受精/卵胞漿內單精子注射周期助孕及結局的影響［J］.中國計劃生育和婦產科，2017，9（2）：60?63.

［14］FUJIMOTO V Y，KANE J P，ISHIDA B Y，et al.High?density lipoprotein metabolism and the human embryo［J］.Hum Re?prod Update，2010，16（1）：20?38.

［15］BOUDOURES A L，SABEN J，DRURY A，et al.Obesity?ex?posed oocytes accumulate and transmit damaged mitochondria due to an inability to activate mitophagy［J］.Developmental Bi?ology，2017，426（1）：126?138.

［16］ZHAO L，LU T，GAO L，et al.Enriched endoplasmic reticulum?mitochondria interactions result in mitochondrial dysfunction and apoptosis in oocytes from obese mice［J］.J Anim Sci Bio?technol，2017，8（62）：1?8.

［17］MILONE M，FERNANDEZ L M S，FERNANDEZ L V S，et al.Does Bariatric Surgery Improve Assisted Reproductive Technolo?gy Outcomes in Obese Infertile Women？ ［J］.Obes Surg，2017，27（8）：2106?2112.

［18］OZEKINCI M，SEVEN A，OLGAN S，et al.Does obesity have detrimental effects on IVF treatment outcomes？［J］.BMC Wom?ens Health，2015，15（6）：1?7.

［19］趙方欣，張洪芹.食源性肥胖大鼠弓狀核神經肽Y和GnRH的變化及對卵泡發育的影響［J］.濱州醫學院學報，2011，34（3）：175?178.

［20］卓勝楠，張印峰，張帥，等.不孕癥女性體質量指數對IVF/ICSI?ET治療結局的影響［J］.生殖與避孕，2013，33（8）：534?540.

［21］李予，張清學，王文軍，等.婦女超重與低體重對其體外受精治療的影響［J］.中華內分泌代謝雜志，2010，26（5）：398?401.

［22］ATZMON Y，SHOSHAN?KARCHOVSKY E，MICHAELI M，et al.Obesity results with smaller oocyte in in vitro fertilization/in?tracytoplasmic sperm injection cycles?a prospective study［J］.J Assist Reprod Genet，2017：1?7.

［23］LU N，WANG Y，SU Y C，et al.Effects of the Distance be?tween Small Intramural Uterine Fibroids and the Endometrium on the Pregnancy Outcomes of in Vitro Fertilization?Embryo Transfer［J］.Gynecol Obstet Invest，2015，79（1）：62?68.

［24］MORAGIANNI V A，JONES S M，RYLEY D A.The effect of body mass index on the outcomes of first assisted reproductive technology cycles［J］.Fertil Steril，2012，98（1）：102?108.

［25］CLARK A M，THORNLEY B，TOMLINSON L，et al.Weight loss in obese infertile women results in improvement in repro?ductive outcome for all forms of fertility treatment［J］.Hum Re?prod，1998，13（6）：1502?1505.

［26］LU N W，ANG Y，SU Y C，et al.Effects of the distance be?tween small intramural uterine fibroids and the pregnancy out?comes of in vitro fertilization?embryo transfer［J］.Gynecol Ob?stet Invest，2015，79（1）：62?68.

［27］SOUTER I，BALTAGI L M，KULETA D，et al.Women，weight，and fertility：the effect of body mass index on the out?come of superovulation/intrauterine insemination cycles［J］.Fertil Steril，2011，95（3）：1042?1047.

［28］NORMAN R J，MORAN L J.Weight，fertility and management approaches.In：Kruger TF，Van der Spuy Z，Kempers RD，ed?itors.Advances in fertility studies and reproductive medicine［J］.Capetown：Juta；2007.p.24?35.

［29］陸菲菲，孫海翔，王玢，等.體重對體外受精?胚胎移植體重指數對最終妊娠結局的影響［J］.現代醫學，2015，43（3）：300?303.