甲狀旁腺激素水平變化與學習記憶功能關系的研究進展

原 超，朱建華

學習記憶功能是人腦的高級功能，體內的多種激素可通過不同的機制影響學習記憶功能。該文就甲狀旁腺激素水平改變對認知功能影響進行歸納總結，以期對甲狀旁腺疾病的治療及認知功能改善提供參考和思路。

1　甲狀旁腺激素及其受體

甲狀旁腺激素 （parathyroid hormone，PTH），是人體甲狀旁腺合成和分泌、具有84個氨基酸殘基的肽類激素，其分子量約為9000。主要作用于骨骼、腎臟。其生物學作用主要表現為調節血鈣水平，增加血液中的鈣離子濃度，同時還可以降低血磷。正常人血漿中PTH的濃度約為10～50 ng/L，半衰期為20～30 min。PTH主要經過肝臟水解滅活，其代謝終產物大部分經腎臟排出體外。甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP），是近些年從鱗狀上皮癌伴發高血鈣的患者癌組織以及皮膚、乳腺或胎兒甲狀旁腺正常組織中分離出一種在化學結構與PTH相類似的肽。

近些年，通過對PTH的分子生物學的研究，筆者對其影響人體功能的機制有了較全面的理解。作為一種人體自身合成的多肽類激素，甲狀旁腺激素主要是通過與其特異性受體結合來發揮生物學效應。目前，在PTH的靶細胞上人們發現三種甲狀旁腺激素受體，即PTHr1；PTHr2；PTHrP。其中可與PTH和PTHrP結合的PTH/PTHrP受體最為重要。PTH主要通過兩條信號途徑發揮生物學作用，即環磷酸腺苷（Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）途徑和磷脂酶C （Phospholipase C，PLC）途徑。與PTH結合后，PTH受體通過與其相耦聯的Gs蛋白激活腺苷酸環化酶，使細胞內cAMP增加；另外也可通過 Gp 糖蛋白（glycoprotein，Gp）激活 PLC，再經甘油二酯（Diacylglycerol，DG）激活蛋白激酶C和肌醇三磷酸（IP3）IP3，IP3能夠促進細胞內質網Ca2+庫釋放Ca2+，引起胞內游離Ca2+濃度瞬間增加，從而發揮作用。

2　維生素D和鈣對學習記憶的影響

維生素D和鈣與甲狀旁腺激素的功能密切相關。維生素D3（VD3）又稱鈣化醇，長期以來一直被列入維生素類。皮膚內的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下轉化為VD3，后者在肝臟內進一步轉化為25-羥VD3，再經過腎臟轉變為 1，25-二羥 VD3，才具有生理活性。一系列研究已證明VD3是在機體內生成的，并且經血液循環作用于遠端靶器官，具有精確的調節機制，故現在也有人將其列為激素類。1，25-二羥VD3的生理功能主要是促進小腸對鈣、磷的吸收，以及骨鈣動員和骨鈣沉積雙重作用。研究表明：25-羥VD3、血鈣、血磷、PTH均是認知功能障礙的獨立危險因素［1］。在人類大腦中廣泛存在著甲狀旁腺激素受體，甲狀旁腺激素可以通過血腦屏障進入腦內，在認知功能實現和癡呆防治中發揮著重要的作用［2］。PTH通過其相關蛋白質抑制鈣通道活動可能有助于維持正常神經功能。甲狀旁腺激素還能通過促進維生素D向其活性形式的轉換來發揮神經保護的作用。

甲狀旁腺激素調控的鈣和維生素D對認知功能障礙以及癡呆有重要影響［3-9］，而且大腦中的鈣沉積還與大腦皮質前額部位損傷引起的癡呆有關。對于大多數老年人而言，血清中羥基維生素D濃度與認知能力有一定的相關性，在一定范圍呈現出正相關關系。血清高維生素D含量的狀態對中年和老年人的言語情節記憶有積極的影響［10］。此外，有關研究還發現甲狀旁腺激素與維生素D的水平相關，既調節鈣含量，又通過反饋回路調控降低血清維生素D水平、增加甲狀旁腺激素水平。長期的維生素D缺乏，可能誘發繼發性甲狀旁腺功能亢進和認知功能減退，使阿爾茨海默病發病的風險增加［11］。當25-羥VD3水平過低時還會導致低鈣血癥，低鈣的血液環境又促使神經和肌肉的應激性增加，從而使甲狀腺素升高，使中樞神經系統遞質傳遞功能受到阻礙，進而影響大腦神經元的學習記憶等認知功能。當大腦中游離鈣蓄積，就可能干擾中樞神經系統的神經傳遞，導致認知功能障礙。

3　高甲狀旁腺激素對認知功能的影響

有研究表明，低血鈣、高血磷、活性維生素D合成和分泌減少等因素可共同刺激甲狀旁腺分泌過度PTH，還可以引發多系統損害，其中包括影響患者的認知功能。患者血PTH水平異常增高可引起患者認知功能的下降［1］，而且PTH升高可能會先于學習記憶能力的下降以及認知功能的減退［12］。流行病學調查也顯示，原發或繼發性的甲狀旁腺激素增高都可以引發學習記憶能力的損傷［13］。PTH的分泌過于旺盛引起的神經系統功能障礙可能與鈣磷代謝紊亂有關，此時成骨與破骨的平衡打破，破骨作用占優勢，長期下去會引起骨鈣質丟失，血鈣量過高，可降低細胞、神經和肌肉的興奮性、使患者出現學習記憶能力下降、淡漠、嗜睡、意識嚴重障礙等認知功能受損的臨床表現［14，15］。繼發性甲狀旁腺功能亢進患者通過手術治療后PTH降低，患者的記憶力以及注意力也可明顯改善［13，16］，進一步證實 PTH 過度分泌對認知功能的影響。

慢性腎臟疾病在血液透析過程中會出現甲狀旁腺激素水平升高、鈣磷代謝紊亂，進而影響認知功能。通過對尿毒癥患者使用兩種不同的血液凈化方式透析效果對比觀察發現，高通量的血液透析方式對甲狀旁腺激素和血磷有較好的清除效果，對認知功能的改善更顯著［17］。其主要機制包括有效降低血液甲狀旁腺激素含量并改善機體鈣磷代謝。反觀維持性血液透析（MHD）對甲狀旁腺激素和血磷的清除效果較差，治療3個月以上患者血液PTH水平的升高，患者抑郁和焦慮的發生率也隨之升高，學習記憶能力下降，生活質量降低［18］。

所以積極降低升高的PTH水平是改善患者的認知功能的重要手段。因為低鈣、高磷、低25-羥VD3水平和高PTH均為認知功能下降的獨立性危險因素，因而糾正鈣磷代謝紊亂、補充維生素D并積極治療原發疾病有助于保護大腦認知功能。

4　低甲狀旁腺疾病對神經功能的影響

值得注意的是甲狀旁腺功能減退時，大腦學習記憶功能障礙的概率也會明顯增加，語言和視覺記憶、空間視覺能力都有所降低［19］。PTH的分泌不足，常見于甲狀旁腺激素減低、甲狀腺功能亢進、非PTH依賴性高鈣血癥和結節病等。其機制可能是腎臟的磷酸鹽排泄量減少，磷酸鈣沉積于骨，血鈣濃度下降。血鈣的濃度下降過多會導致肌肉神經接合處的收縮、松弛反應消失、肌肉痙攣及手足抽搐。甲狀旁腺功能減退時血磷含量會有一定升高，可引發軟組織甚至大腦中鈣沉積，形成多發、對稱性異位鈣化，好發于基底核區、丘腦、小腦齒狀核、雙側額頂葉［20］，影響神經功能。

綜上所述，甲狀旁腺激素除了能對鈣磷代謝進行調節之外，還會對神經系統的功能，特別是學習記憶功能造成影響。甲狀旁腺激素引起的學習記憶功能障礙，特別是以神經系統癥狀為首發癥狀的甲狀旁腺功能亢進往往容易被忽視，需要引起足夠的重視，通過CT、血PTH、血磷、血鈣等檢測可以得到及時確診和治療。作為影響認知功能的獨立危險因素之一，甲狀旁腺激素過高或過低都會對大腦的學習記憶功能產生負性影響，但對于其影響的機制目前還不清楚，三種受體在腦內如何分布？不同受體之間作用是協同還是拮抗？受體如何影響神經元鈣化等，都需要進行進一步深入研究。

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