早期乳腺癌部分乳腺照射研究進展

孫愚，蔣明，李燕

(四川大學華西醫院腫瘤中心·生物治療國家重點實驗室·放射物理技術中心,成都 618033)

乳腺癌為女性常見惡性腫瘤，據估計，2018年全美新增乳腺癌確診病例占女性腫瘤發生率近三分之一，居女性腫瘤首位，病死率位居女性癌癥死亡第2位[1]。如何采用更為有效而安全的治療方法，減少個人和社會經濟負擔，提高患者生活質量和預后，一直是臨床研究熱點。過去十年，局限期乳腺癌的治療模式發生了很大變化，從傳統的乳腺癌根治性治療發展為乳腺癌保留乳房治療。保乳術后放射治療的模式也從傳統的全乳腺照射治療(WBI)發展為加速部分乳腺放射治療(APBI)。本文擬對近年來出現的乳腺部分放療先進治療技術進行綜述，為臨床醫務工作者提供參考。

1 WBI與APBI

傳統的保乳術后放射治療采用的是WBI，總劑量50 Gy，然后再給予局部瘤床10～16 Gy的局部加量，采用常規分割方式，時間一般需要5～7周。由于全乳腺照射面積較大，包括瘤床、皮膚、甚至部分心肺組織，必將增加放療不良反應,影響患者生活質量。近年眾多臨床研究對乳腺癌保乳術后復發模式進行深入研究。大量研究已經證明,保乳術后行常規放療以及未行放療的患者,60%～80%的局部復發發生在原發腫瘤瘤床或其鄰近部位，只有0.6%～5%發生于離瘤床較遠的其他部位。隨著復發模式的明確，單純針對瘤床的部分乳腺照射(PBI)成為近期乳腺癌放療研究的熱點。PBI的劑量分割方式通常為加速分割(1 d照射2次)，因此，亦可稱其為APBI。APBI常采用大分割的分割方式，總劑量34 Gy，一般治療時間4～5 d。相對于WBI，APBI在較小的瘤床范圍內給予較高的劑量而不影響周圍組織,提高了美容效果,成為乳腺癌放療研究的新熱點之一。Polgár等[2]隨訪10年研究發現，APBI組和WBI組局部復發率差異無統計學意義，但APBI組有較好的美容效果。另外一項歐洲多國協作Ⅲ期臨床研究1 184例浸潤性乳腺癌患者，隨機分為APBI組和WBI組，5年局部復發率、2～3級晚期皮膚毒性反應、2～3級晚期皮下組織不良反應、3級皮膚纖維化方面均差異無統計學意義[3]。

2 APBI實施方式

APBI實施方法分為近距離放療、術中放療及外照射放療。近距離放療又分為球囊腔內治療(MSB)和組織間插植(IBT)兩種。MSB是由一個雙槍導管和一個膨脹氣囊共同組成的放療系統來完成。目前主要有Xoft Axxent Electronic、SenoRx Contura、Mammosite等設備。MSB要求對患者的手術模式必須進行嚴格高標準的設計，以確保術腔可以更好地適合MSB的實施。Fastner等[4]研究納入1 449例患者行MSB，中位隨訪63.1個月，5年同側乳房腫瘤發生率為3.8%，在第84個月90.6%的患者仍有較好的美容效果。威廉博蒙特醫院一個Ⅰ～Ⅱ期研究對45例患者給予MSB，在2 d內分4次給予28 Gy的總劑量，6個月以后96%的患者有良好的乳房外觀[5]。但目前缺乏IBT與WBI的對照試驗。IBT是APBI治療方式中運用較為成熟的一項技術。可以根據劑量的分布情況逐點優化，使靶區劑量趨于均勻。但對于手術切緣陽性的患者不推薦使用IBT。

術中放療由于在手術實施過程中，僅能放療1次，因此在臨床研究中受到限制。目前主要設備有 Novac 7、Dedicated Linac、Mobetron 等。TARGIT～A是目前研究術中放療規模最大的Ⅲ期臨床試驗，術中放療組有14%的患者因術后病理提示高危而額外給予50 Gy常規乳腺放療。術中放療與WBI的5年病死率差異無統計學意義，但術中放療的非乳腺癌病死率較低。并且術中放療組發生毛細血管擴張概率小于WBI組[6,7]。近期ELIOT和TARGIT兩項大型Ⅲ期臨床試驗均顯示，術中放療的5年同側乳腺癌復發率高于WBI，但5年OS差異無統計學意義，需要至少10年的長期隨訪以檢測腫瘤復發[8]。

隨著放療技術的提高及放療設備的發展，三維適形放療(3DCRT)和調強放療(IMRT)因在臨床上存在諸多優點而得到廣泛的推廣應用。與其他方式相比，此兩種方式可以使乳腺靶區內劑量均勻分布，并減少肺和心臟的照射體積和劑量。RTOG 0319為一項評估3DCRT APBI有效性和安全性的Ⅰ/Ⅱ期研究，僅4%的患者出現3級不良反應,4年的同側乳腺腫瘤復發率、無病生存率(DFS)和OS為6%、84%、96%[9]。一項比較3DRCT和WBI安全性和美容效果的一項隨機對照研究，隨訪3年發現，與接受3DRCT治療相比，接受WBI治療的患者無論主觀感受還是體格檢查均容易出現不良反應[10]。最近研究表明，靶區劑量與遠期不良作用無明顯相關性，在中位隨訪4.8年中，80%的患者美容效果為優～良[11]。一項來自意大利的Ⅲ期隨機研究報道，納入520例患者隨機分為IMRT組和WBI組，中位隨訪5年，總生存率兩組差異無統計學意義，APBI組較少出現急性或晚期不良反應，而且5年后乳腺外觀明顯優于WBI組[12]。有研究顯示，APBI～IMRT在中高劑量時肺組織的暴露大幅下降，即使在2.5～5 Gy劑量下IMRT暴露了更多肺組織，也顯著減小了心臟組織的累積劑量，左乳腺癌患者將因此受益[13，14]。Lei等[15]報道對于隆胸之后行保乳術的患者，IMRT與3DCRT進行APBI的初期臨床效果良好。

3 APBI的臨床療效與美容效果

Bitter等[16]研究242例乳腺癌患者，治療第1年APBI組慢性淋巴水腫、患者自信心、疲乏方面明顯優于WBI組。治療第2年，APBI組乳房外觀的美容效果明顯優于WBI組，兩組在復發率方面差異無統計學意義。Herbert等[17,18]分別研究上千例早期乳腺癌患者，將其隨機分為常規分割放療組和大分割放療組，兩項研究均顯示，隨訪10年后兩組在復發率方面差異無統計學意義。Valachis等[19]納入1 140例患者的一項關于APBI與WBI的Meta分析顯示，接受APBI與WBI的患者，在遠處轉移率、淋巴結復發率及總病死率方面差異無統計學意義。

傳統觀點認為，大分割放療會造成組織纖維化、毛細血管擴張以及疼痛加重，在全乳大分割START Ⅲ期臨床實驗中，采用照射41.6 Gy/13次和40 Gy/15次的方式，每天均行1次照射。隨訪10年的結果證實，照射41.6 Gy/13次或者40 Gy/15次的局部控制率和WBI相似，而晚期的放療不良作用則少于WBI[20]。Shah等[21]研究顯示，與WBI相比，治療1 000例患者，APBI 3DCRT可節約600萬美元，APBI IMRT可節約200萬美元。

4 小結與展望

Shaitelman等[22]調查顯示，保乳術后接受APBI治療的患者已經從2004年的3.8%增加到2011年的10.6%。盡管對于早期乳腺癌治療APBI取得較好的預后及令人滿意的美容效果，但在早期乳腺癌保乳術后APBI是否可以完全取代WBI仍需要臨床大樣本的長期隨訪。在目前關于APBI的臨床試驗中，大概90%或者更多入組患者是T1、N0和激素敏感患者,其相關的隨機研究結果雖然還未發表，但已有的數據表明局部控制率令人滿意[12,23]。其他大型隨機Ⅲ期臨床試驗研究結果值得期待。