白藜蘆醇抗纖維化作用的研究進展

劉潔薇，聶磊，趙塔娜，邵作喬，鄒艷紅

(1佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江佳木斯154002；2佳木斯大學)

白藜蘆醇分子式為3,5,4′-三羥基二苯乙烯，是一種存在不同植物物種(葡萄、漿果和花生等)中的多酚類化合物，又稱為芪三酚。白藜蘆醇具有多種藥理作用，包括抗癌、保護心臟、保護神經、抗炎、抗糖尿病、抗肥胖、抗氧化作用和抗纖維化作用等。近年來，白藜蘆醇的抗纖維化作用逐漸受到重視，但其作用機制目前研究相對較少。本研究從肺臟、肝臟、腎臟、心肌等方面對白藜蘆醇的抗纖維化作用作一綜述。

1 抗肺纖維化作用

特發性肺纖維化是一種未知病因的慢性進行性纖維化間質性肺病，其病理學特征是成纖維細胞病灶的形成，其發病機制與炎癥、氧化應激以及上皮-間質轉化(EMT)有關。近年來研究顯示，白藜蘆醇具有預防博萊霉素誘導大鼠肺纖維化的作用，且中、高劑量白藜蘆醇的干預效果與激素的干預效果相似[1]。但是白藜蘆醇能否取代激素治療肺纖維化及其具體機制仍需大量研究證實。氧化應激被認為是由于氧化劑產生和抗氧化劑防御之間的不平衡導致的，可引起細胞功能障礙和組織損傷，而肺泡上皮細胞損傷是肺纖維化的起始因素。研究證實，肺泡上皮細胞發生氧化應激可能是脂多糖誘導EMT和肺纖維化發展的觸發因素。NF-κB信號通路在慢性阻塞性肺病等炎癥性疾病的發生過程中具有重要作用，NF-κB調節許多炎癥介質的產生。王在巖等[2]研究發現，NF-κB高表達在肺纖維化的發病過程中具有重要作用，白藜蘆醇可抑制NF-κB高表達，可能是其防治肺纖維化的機制之一。研究表明，氧化應激和NO均參與了高氧誘導肺損傷的發病過程。白藜蘆醇可通過其抗炎和抗氧化作用預防并減輕高氧誘導的肺損傷[3]；NLRP3/IL-1β分泌軸可通過擴大促炎反應級聯反應促進肺纖維化發生，而白藜蘆醇可通過抑制NLRP3炎性因子的分泌而減輕脂多糖誘導的肺損傷，此可能是其抗肺纖維化的機制之一[4]。

轉化生長因子-β1(TGF-β1)被認為是主要的致肺纖維化相關因子，能促進肺成纖維細胞向肌成纖維細胞轉分化，其主要通過TGF-β1/Smad3信號通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)的Smad非依賴性信號通路導致肺纖維化的發生。研究顯示，白藜蘆醇可抑制氧化應激和TGF-β1/Smad信號通路，從而改善脂多糖誘導的EMT和肺纖維化[5]；白藜蘆醇可抑制TGF-β1誘導的EMT并抑制肺癌細胞的侵襲和轉移[6]；研究[7]顯示，白藜蘆醇可通過TGF-β1/Ⅰ型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶信號通路降解肺組織Ⅰ、Ⅲ型膠原，從而發揮抗肺纖維化的作用。

沉默信息調節因子T1(SIRT1)是一種表達于肝臟、腎臟和皮膚的具有抗炎和抗纖維化活性的脫乙酰酶。SIRT1激活或外源性過度表達可抑制體外膠原產生，還可通過失活TGF-β1/Smad3和mTOR信號傳導而抑制肺纖維化。白藜蘆醇是天然植物多酚和AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)、SIRT1和抗氧化酶超氧化物歧化酶的激活劑。研究證實，白藜蘆醇可改善博來霉素誘導的肺纖維化病變、小鼠體質量減輕和預后，這種改善作用可能與SIRT1在小鼠肺組織中的激活有關[8]。白藜蘆醇在大鼠慢性阻塞性肺疾病模型中具有治療作用，其機制可能與抑制氧化應激和炎癥反應有關[9]。

2 抗肝纖維化作用

研究表明，白藜蘆醇可降低門靜脈壓力，抑制肝星狀細胞活化和肝纖維化，并改善肝硬化大鼠的肝內皮功能障礙[10]。口服白藜蘆醇可抑制非酒精性脂肪性肝病的進展[11]；減少氧化應激可以抑制肝纖維化的有關機制[12,13]。肝星狀細胞來源于肌成纖維細胞和門靜脈成纖維細胞的活化，最終導致細胞外基質蛋白和膠原沉積，這是肝纖維化的主要病理生理改變。肝星狀細胞活化的重要原因之一是氧化應激反應，活性氧(ROS)、脂質過氧化物的產生可導致各種炎癥-纖維化介質(如TGF-β1)過度表達，引起線粒體損傷、肝細胞損傷及慢性炎癥，最終導致肝纖維化的形成。研究表明，白藜蘆醇可抑制日本血吸蟲卵誘導的肝纖維化小鼠肝組織血管內皮生長因子表達，并減輕氧化應激反應，從而發揮抗肝纖維化作用[14]；可減輕氧化應激并下調α-平滑肌肌動蛋白表達，從而抑制肝星狀細胞活化及減輕肝纖維化[15]；還可減小高脂飲食喂養小鼠肝臟組織中的纖維化面積，其機制可能與抑制人α平滑肌肌動蛋白和Ⅰ型膠原α1表達有關[16]。

TGF-β1在肝細胞和肝星狀細胞EMT過程中發揮重要作用，可促進肝纖維化的發生。在活化的肝星狀細胞中脂素-1(Lipin-1)表達下調，TGF-β1通過泛素-蛋白酶體系統降低Lipin-1表達。研究發現，白藜蘆醇可顯著抑制TGF-β1誘導的肝纖維化基因表達和Smad3磷酸化，Smad3是TGF-β1信號轉導的必需轉錄因子；還可促進Lipin-1表達，其抑制TGF-β1/Smad信號傳導的能力依賴于Lipin-1的誘導[17]。

3 抗腎纖維化作用

腎小管間質纖維化是以細胞外基質沉積與炎性細胞浸潤，腎小管上皮細胞損傷和成纖維細胞積聚為特征，是各種慢性進展性腎病終末期的常見病理特征。研究表明，白藜蘆醇可有效抑制阻塞性腎間質纖維化，可能是治療糖尿病腎病和腎小管間質纖維化的潛在藥物[18]。據報道，過表達的ROS可通過觸發多種信號通路誘導腎臟組織發生纖維化，并引起腎小球系膜細胞肥大、腎小管上皮細胞遷移和轉變以及常駐成纖維細胞增殖和活化等，白藜蘆醇可顯著減輕上述腎臟病理變化和腎纖維化損傷，可能與其減少巨噬細胞積聚和下調IL-6、細胞間黏附分子1和單核細胞趨化蛋白1表達有關[19]。白藜蘆醇可通過抑制腎小管上皮細胞中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶/ROS信號，抑制高糖誘導的EMT，并可通過調節AMPK/NADPH氧化酶/活性氧信號通路而減輕db/db小鼠的腎纖維化[20]。各種腎損傷因素均可誘導氧化應激反應和內質網應激(ERS)反應，腎成纖維細胞中ERS應激反應相關蛋白表達(eIF2a、ATF4等)明顯上調，白藜蘆醇可通過阻斷上述蛋白表達來減輕ERS反應，并抑制腎小管上皮細胞凋亡，延緩腎纖維化進展[21]。

激活的hedgehog(HH)信號已被證明參與腎纖維化進程，腎臟組織中HH信號的過度激活不僅可以促進組織再生，還可誘導TGF-β1表達。研究表明，白藜蘆醇可抑制HH信號通路激活，減少TGF-β1表達并減弱EMT進程，抑制腎纖維化發展[22]；白藜蘆醇可抑制Smad3乙酰化、膠原合成及調節血管生成，從而減少尿白蛋白排泄、減小腎小球基底膜厚度，最終改善大部分腎切除大鼠的蛋白尿和腎纖維化[23]。白藜蘆醇可降低組織TNF-α、TGF-β1表達，從而抑制腎纖維化進展[24]。

4 抗心肌纖維化作用

心臟成纖維細胞是心臟重塑的關鍵調節細胞，占心肌細胞的20%。心肌纖維化的主要特征是心臟成纖維細胞的過度增殖和細胞外基質的過度沉積，如膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ。白藜蘆醇具有強大的抗氧化作用和心臟保護作用，對心肌缺血再灌注損傷、心肌炎癥、心肌細胞肥大等疾病均具有治療作用。動物實驗表明，白藜蘆醇可以通過抑制氧化應激反應來預防心臟纖維化[25]。研究[26,27]表明，白藜蘆醇可參與干擾成纖維細胞活化過程和多柔比星誘導的心肌重塑過程，并通過改善左心室功能而發揮對心肌肥厚、心肌纖維化和心力衰竭的治療作用。

TGF-β1在許多不同器官中均可誘導細胞外基質蛋白質產生，促進細胞外基質合成，并導致心臟纖維化的發生；抑制TGF-β1信號通路可抑制心肌重塑過程，并改善心臟舒張功能。白藜蘆醇不僅可以通過降低促纖維化細胞因子TGF-β1表達和抑制TGF-β1/Smad-3信號通路傳導來實現抗心肌纖維化作用，還可通過激活PI3K/Akt/FoxO3a信號通路而減少心肌細胞凋亡，從而發揮心臟保護作用[28]。血管緊張索Ⅱ(Ang Ⅱ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的主要效應因子，不僅參與心臟肥大的形成，還可通過對心臟成纖維細胞增殖和活化的影響而參與心臟重塑。研究表明，白藜蘆醇預處理的小鼠血清Ang Ⅱ水平降低，其可能通過阻斷RAAS而發揮心血管保護作用[29,30]。

綜上所述，白藜蘆醇主要通過抗炎和抗氧化作用發揮抗肺纖維化作用，通過減輕氧化應激反應發揮抗肝纖維化和心肌纖維化作用，通過減少巨噬細胞積聚和下調IL-6、細胞間黏附分子1、單核細胞趨化蛋白1表達發揮抗腎纖維化作用。白藜蘆醇是從植物中提取的多酚類化合物，具有不良反應小等優點，有望用于臟器纖維化的治療。