藥物洗脫支架在合并糖尿病的冠心病患者冠狀動脈支架置入術中的應用進展

鐘俊達，郭琰，李雁卓，鄧豫，鄧錦清，馬駿，徐琳

(1南方醫科大學，廣州 510010；2廣州軍區總醫院)

自二十一世紀以來，我國糖尿病和冠心病的總發病率呈不斷上升的趨勢[1, 2]。糖尿病引起血糖、血脂和胰島素的病理生理改變，這些異常會導致內皮修復功能受損、血管平滑肌細胞異常增殖、糖尿病血小板形成、凝血纖溶系統異常、生長因子表達增加以及免疫細胞增殖加速，并促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成及破裂[3]。臨床工作中發現，糖尿病患者經皮冠狀動脈介入(PCI)術預后往往比非糖尿病患者更差，考慮其發生機制可能與糖尿病患者的血管管徑細、血管曲折、病變面積大、斑塊負荷更重以及斑塊更不穩定有關。因此，對于多血管病變或較復雜心血管病變的合并糖尿病的冠心病患者，冠狀動脈搭橋術是標準的血運重建方法，但對于冠狀動脈病變情況相對簡單的糖尿病患者，經皮冠狀動脈置入藥物洗脫支架仍是最主要的治療手段[4]。目前裸金屬支架在PCI支架置入術中仍占有一定的地位，藥物洗脫支架的應用則有逐漸增長的趨勢，特別是對于合并糖尿病的患者而言，應用藥物洗脫支架能使術后靶病變血運重建率(TLR)及嚴重心臟不良事件(MACE)發生率顯著降低。目前用于合并糖尿病的冠心病患者的藥物洗脫支架主要有紫杉醇洗脫支架(PES)、西羅莫司洗脫支架(SES)以及依維莫司洗脫支架(EES)。研究它們對合并糖尿病的冠心病患者的治療效果，對今后的相關治療選擇其有指導作用，現將其綜述如下。

1 藥物洗脫支架的藥理學作用

在此借目前在臨床應用上具有代表性的SES來闡明藥物洗脫支架的藥理學作用。在哺乳動物中，西羅莫司的靶蛋白是mTOR復合物，它在有絲分裂原、生長因子和滋養物質引發的細胞信號轉導、細胞生長和增殖中具有重要作用，這一特性使得它在冠狀動脈介入手術后血管修復和再狹窄中扮演著重要的角色。西羅莫司以及它的衍生物主要通過抑制mTOR復合物來起作用。mTOR有兩種類型，分為mTORC1和mTORC2，前者是一種增強mRNA翻譯以及脂質、蛋白質合成等代謝過程的強效生長調節因子，后者的作用是增強細胞生存能力和調節細胞支架功能。西羅莫司主要對mTORC1起抑制作用，而對mTORC2不敏感。西羅莫司通過與mTORC1結合抑制其功能進而負性調節細胞的成熟、遷移和增殖。在冠心病患者中，SES通過這些作用抑制血管平滑肌的增殖和遷移，減輕目標血管內皮增生，進而抑制目標血管再狹窄[5]。

然而，上述作用在糖尿病患者中效果有所下降，這是因為糖尿病患者血管中存在較多的氧化及炎癥介質，而且ERK信號通路異常活躍。ERK信號通路可為平滑肌的增殖提供一條不受西羅莫司抑制的途徑，在某些情況下這一通路甚至對西羅莫司起抵抗作用，這一抵抗作用同時也可能造成EES在合并糖尿病的冠心病患者中療效下降。

與西羅莫司不同的是，紫杉醇是一種高度親脂性物質，它通過影響微管功能來抑制細胞有絲分裂，對血管平滑肌增殖的抑制效果已經被多次證實，其作用通路與西羅莫司或依維莫司不同，同時受糖尿病的影響也不同[6]。兩者不同的作用機制，為PES與EES和SES進行比較提供了一定程度的依據。

2 PES、EES、SES在合并糖尿病的冠心病患者PCI術中的應用

自藥物洗脫支架問世以來，裸金屬支架的臨床應用地位已屢次受到挑戰，目前已經有大量的證據證明，對于急性冠脈綜合征患者，無論冠狀動脈病變支數、部位、狹窄程度如何，藥物洗脫支架的預后均占有較大的優勢，而且目前普遍認為EES以及SES的療效均比PES好，特別是在改善主要靶病變終點事件發病率方面有明顯的優勢。而在合并糖尿病的冠心病患者群體中，目前亦有大量研究對PES與其他類型藥物涂層支架在這些患者中的療效進行了比較，但PES與EES或SES的療效差異始終沒有定論。本綜述納入分析了數個大型國內外研究的數據分析以及相應的亞組分析，將PES與EES、SES進行對比并總結相關的研究結果。

2.1 PES與EES在合并糖尿病的冠心病患者PCI術中的應用效果比較 Stone等[7]選取了6 780例行PCI支架置入術的冠心病患者進行EES與PES的療效對比，其中有1 869例合并糖尿病的患者；在無糖尿病患者中，EES組2年內MACE的發生率明顯比PES組低；而在合并糖尿病的患者中，兩種支架在臨床療效和安全性方面則無明顯區別。Bartorelli等[8]對SPIRIT Ⅱ和SPIRIT Ⅲ兩項研究進行分析，納入541例合并糖尿病的PCI支架置入術后冠心病患者，置入的支架為EES或PES；該研究發現在支架置入術后1年內，置入了EES的患者冠狀支架造影下晚期管腔丟失率比PES低[(0.15±0.37)mm vs. (0.30±0.44)mm]，而MACE的發生率同樣表現為EES更低(5.2% vs. 10.7%)。

最新的一項對PES與EES進行比較的大型臨床試驗是TUXEDO試驗[9]，該試驗是面向合并糖尿病的冠心病人群的一項前瞻性多中心隨機試驗。該研究納入了合并糖尿病的PES或者EES置入術后冠心病患者，以靶血管再堵塞(TVF)、靶血管相關心肌缺血(TVMI)以及缺血驅動的靶血管重建(IDTVR)為主要臨床終點，隨訪1年后發現EES患者的主要臨床終點發生率明顯低于PES(2.9% vs. 5.6%)。其中EES患者的TVMI和IDTVR發生率顯著低于PES患者(0.5% vs. 2.8%以及1.2% vs. 3.4%)。可見TUXEDO試驗主要提示EES預后比PES好。隨后有學者對TUXEDO試驗結果進行了預定性亞組分析[9]，在傾向性匹配之后發現非胰島素依賴組和胰島素依賴組的結果無明顯差異(59.2% vs. 40.8%)。但一項關于SPIRIT試驗的薈萃分析結果則與上述兩項分析[10]相矛盾，該研究提示在使用胰島素治療的糖尿病患者中EES的效果比PES更差。

2.2 PES與SES在合并糖尿病的冠心病患者PCI術中的應用效果比較 2007年，Daemen等[11]進行的一項回顧性隊列研究連續納入708例合并糖尿病的冠心病患者，將該樣本人群分為非胰島素依賴型糖尿病患者(NIDDM)與胰島素依賴型患者(IDDM)，均通過PCI術置入了裸金屬支架、PES或SES，并依此各分為3個區組，比較各組患者的靶血管血運重建(TVR)、MACE、全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性TVR發生率。2年隨訪后對數據進行傾向性匹配，發現在NIDDM組中，SES區組TVR和MACE的發生率并不比PES區組高(即SES與PES相比有非劣效性)，但與IDDM組相比，NIDDM組仍然有較高的總體遠期生存率。

Lee等[12]的研究是一個納入了PES和SES置入術后患者各200例的隨機多中心前瞻性試驗。隨訪6個月后發現PES組達到首要臨床終點(節段內再狹窄)的發生率明顯比SES組高(20.8% vs. 4.0%)。在第9個月，PES組達到TLR的發生率同樣比SES組高(7.5% vs. 2.0%)。該研究發現PES與術后6個月支架再狹窄相關，而SES的置入則與遠期管腔丟失率下降相關。該研究進一步發現，雖然SES組的TLR、MACE發生率比PES組低，但兩組的病死率和心肌缺血發生率在9個月和2年后均無明顯差異。而在第4年的隨訪，以上列出的SES優勢更是有所減少，即SES組和PES組在術后4年未發現病死率、心肌缺血、TLR和MACE的明顯差別。

有學者對Ong等[13]的一項前瞻性隊列研究進行再分析，從中納入145例SES以及148例PES患者(均為合并糖尿病的冠心病患者)。該研究發現，與SES相比，PES也許可以降低1年MACE的發生率，但該結果存在爭議(校正后風險比為0.68,95%CI：0.37～1.24,P=0.21)。

日本的多中心研究J-DESs ERT項目[14, 15]研究了在合并糖尿病的冠心病患者中應用PES或SES的臨床療效與安全性。該試驗納入了1 724例合并糖尿病的冠心病患者及1 809例無糖尿病的冠心病患者，進一步分別隨機分為PES區組與SES區組。在歷經12個月的臨床隨訪后發現，在非糖尿病患者組中，SES區組比PES區組有更低的管腔丟失率，而在糖尿病組中并未出現這種差別。

中國人民解放軍總醫院的一篇Meta分析總結了28項不同的臨床研究[16]，這些研究均為SES/EES與PES的頭對頭試驗，合計23 000例合并糖尿病的冠心病患者，所納入的患者置入了SES、EES和PES中的一種。該研究得出在短期內(<1年)，SES組的TLR發生率明顯低于PES組，而在TVR、支架內血栓、心肌缺血、全因病死率或MACE發生率方面則無明顯統計學差異。但對于長期(隨訪>1年)預后進行比較顯示，包括TLR在內的以上各項指標均無明顯統計學差異。

綜上所述，歷年關于比較不同種類藥物洗脫支架在合并糖尿病的冠心病患者中療效的研究均提示EES相較于PES有略微的優勢。但這些優勢在我國國情中將被放大，因為我國合并糖尿病的冠心病患者總數遠超歐美發達國家，患者的存活時間延長和再狹窄率的減少意味著醫療資源的節約以及患者醫療體驗的優化。雖然這些研究多基于一些樣本量較小的臨床試驗、為數不多的大型多中心研究以及Meta分析，但我們還是認為像TUXEDO這種規模的試驗足以為這一問題提供強有力的證據。雖然該試驗所比較的是不同代、不同抗增殖機制的兩類支架，但我們認為它仍是與以往研究有一致的結果，證實了EES在安全性和療效上優于PES。

3 新型藥物洗脫支架在合并糖尿病的冠心病患者PCI術中的應用

由于目前對于PES、SES以及EES在合并糖尿病的冠心病患者中尚不能明確孰優孰劣，而且這幾種藥物支架在糖尿病患者的應用中均出現相同的問題，即藥物洗脫支架的永久聚合物涂層可引起持續的血管壁炎癥反應及內皮化延遲，增加晚期、極晚期支架內血栓形成的風險，這一類型的支架應用于糖尿病患者時仍出現較高的MACE發生率，特別是TLR發生率增加，因此研究新型的藥物洗脫支架勢在必行。近年來已經有學者就新型藥物洗脫支架是否適用于合并糖尿病的冠心病患者進行了研究評估，以下僅簡單介紹Cre8支架、生物降解聚合物藥物洗脫支架以及聚合物涂層可降解鈷鉻合金西羅莫司洗脫支架(EXCEL2)三種新型藥物洗脫支架。

3.1 Cre8支架 Cre8支架是一種非高分子聚合物型藥物洗脫支架，表面覆蓋了i-碳膜，管型載體內注以Amphilimus(一種西羅莫司與有機脂肪酸結合的復方藥物)。意大利的一項多中心亞分析評估了其效果[17, 18]。該回顧性分析將使用Cre8支架治療的1 216例患者分為糖尿病組(517例)和非糖尿病組(699例)，在為期1年的隨訪過后，50例患者出現了靶病變再缺血，兩組患者無明顯區別(糖尿病組4.9% vs. 非糖尿病組5.3%，P=0.788)。隨訪過程中1年心血管不良事件出現概率少，糖尿病組和非糖尿病組結果沒有明顯統計學差異，這為以后相關的隨機對照研究提供了重要依據。

3.2 生物降解聚合物藥物洗脫支架 de Waha等[19]的一項薈萃分析納入了3個不同的隨機臨床試驗(ISAR-TEST 3, ISAR-TEST 4和LEADERS)總計1 094例合并糖尿病的冠心病患者，以比較生物降解聚合物藥物洗脫支架(657例)和傳統藥物洗脫支架(437)的療效。主要臨床終點為心源性死亡、心肌梗死以及TLR，隨訪4年后發現兩組結果相似(HR=0.95,95%CI:1.74～1.21,P=0.67)。其中兩者TLR發生率無明顯統計學差異(HR=0.89,95%CI:0.65～1.22,P=0.47)。在次要臨床終點即確診或可疑支架內栓塞這一方面，生物降解聚合物藥物洗脫支架明顯低于傳統藥物洗脫支架(HR=0.52,95%CI:0.28～0.96,P=0.04)，該研究認為這一差別是由遠期支架內栓塞降低所致的。這些結果表明生物可降解支架安全性程度較高，但這些薈萃分析的樣本量尚不充足，應該由大規模隨機試驗來重新評估。

3.3 EXCEL2 EXCEL2為國產第二代聚合物涂層可降解支架，該支架有效性及安全性已在CREDIT Ⅰ、CREDIT Ⅱ和CREDIT Ⅲ研究中進行評估。王耿等[20]進行CREDIT預設亞組分析入選了828例置入EXCEL2支架的患者，分為糖尿病組(160例)及非糖尿病組(668例)，以心源性死亡、TVMI靶血管心肌梗死或臨床缺血驅動的靶病變血運重建為臨床終點。隨訪2年后發現兩組全因死亡(2.5% vs. 1.4%，P=0.290)、心肌梗死(7.5% vs. 5.0%，P=0.215)、各種原因造成的血運重建(5.0% vs. 3.9%，P=0.533)以及支架內血栓形成(0.6% vs. 0.5%，P=0.577)均無明顯差異。該結果提示，EXCEL2支架可降低糖尿病患者術后支架內再狹窄、TLR及支架內血栓形成的風險，與在非糖尿病患者身上應用相比有非劣效性。EXCEL2療效較好的原因一方面是因為生物可降解的聚合物涂層可以在術后6～9個月內完全分解，減輕血管壁炎性反應，另一方面為藥量的減少。

研究表明，糖尿病為冠心病獨立危險因素，糖尿病患者發生冠心病的風險較非糖尿病患者高2～4倍。合并糖尿病的冠心病患者相比普通的冠心病患者而言，患有嚴重的彌散性冠脈疾病的風險更高，預后也更差。同時，相對于非糖尿病患者而言，糖尿病患者的支架置入術后支架內再狹窄及再次血運重建發生率明顯增高，直接導致了這些患者更高的病死率。大量有力的證據證明這些患者接受藥物洗脫支架的優勢明顯大于裸金屬支架。而對于藥物洗脫支架在此類患者中的頭對頭比較，本文通過綜合十年內的國內外研究，發現EES相對于PES而言存在略微的優勢，療效以及安全性更高，提示臨床工作者在為合并糖尿病的冠心病患者選擇藥物洗脫支架時應當優先選擇EES。新的血管重建策略比如非高分子聚合物型藥物洗脫支架、生物可降解支架和聚合物涂層可降解支架等的研發和使用，為合并糖尿病的冠心病患者帶來了新的曙光。