癲癇病灶的定位研究與進展

王兆瑞 鄭寬 丁季強 李衛

暨南大學附屬第一醫院神經外科（廣州510630）

癲癇作為神經科常見疾病越加受到臨床醫師的關注，癲癇是由致癲灶的異常放電導致腦功能短暫失調綜合征，我國約有900萬以上的癲癇患者［1］，其中約20%的患者為頑固性癲癇患者［2］，其發作機制不清、發作癥狀復雜多樣、發作時間不定，對藥物治療效果較差等特點給癲癇患者帶來生理及心理上的沉重負擔。外科治療癲癇可以有效地減輕發作癥狀，良好的控制癲癇發作，為癲癇患者帶來了更好的選擇。外科治療癲癇的關鍵為致癇灶的準確定位，致癇灶的準確定位是有效切除致癇灶、控制癲癇的發生、同時可最大限度的避免損傷重要腦功能區的重要前提。臨床上致癇灶的定位主要通過電生理學、影像學及核醫學進行定位診斷。本文將從電生理、影響檢查及核醫學幾方面對致癇灶的定位研究做簡要介紹。

1 電生理檢查

1.1 腦電圖（electroencephalogram，EEG）是由德國精神病學家于1929年發現，由于其操作簡便、價格低廉、無損傷性等特點深受臨床醫生的歡迎，為癲癇的診斷及致癇灶的定位提供了重要的參考依據［3-4］。發作間期癲癇樣放電（interictal epileptiform discharges，IEDs）是診斷癲癇的重要依據，腦電圖通過放置在患者頭部的頭皮電極記錄到患者顱內異常放電情況。但腦電圖有其弊端，由于其監控時間短，僅能監控20～40 min，無法做到長程連續監控，無法有效對癲癇患者進行術前定位。同時腦電圖通過頭皮電極收集顱內異常放電的方式使其精確度及敏感度下降［5］。隨著技術的進步及臨床對癲癇患者致癇灶準確定位需求的提升，普通的腦電圖以無法完成臨床的定位要求，繼而出現了可連續監測的視頻腦電圖（vedio-electroencephalogram，Vedio-EEG），及定位更加準確的顱內電極腦電圖（intracranial EEG，IEEG）。

1.2 Vedio-EEGVedio-EEG相比較常規腦電圖，視頻腦電圖可長時間、不同背景下記錄患者顱內異常放電情況，結合患者發作時癥狀學表現的視頻影像資料對患者致癇灶進行定位，可提高患者的致癇灶定位，Vedio-EEG已成為各國癲癇中心術前評估的重要監測環節。有研究證實［6］，視頻腦電圖的檢出率為90.3%，但是對于特發性癲癇患者其平均檢查時間仍需3～4.5 d［7］，由于視頻腦電圖仍屬于非侵入性檢查，腦電記錄方式依然依靠頭皮電極采集，電極與腦組織之間存在多種介質，如頭骨、腦脊液、血管、肌肉、軟組織等，介質的多樣性造成了傳導的差異性，并且電極記錄范圍有限，記錄腦電為該區域腦組織的總量電信號，對深部腦組織放電情況監測有限，雖然視頻腦電圖為患者術前檢查重要的環節，但是其仍無法精確定位致癇灶，仍需多種方法綜合考慮。

1.3 IEEGIEEG是一種侵入性檢測方法，可分為深部電極、硬膜下條狀電極和格柵狀皮層電極。顱內電極可有效地規避頭皮電極的弱點。可大大提高術前對患者致癇灶的定位［8］。目前對致癇灶定位的黃金標準仍然是顱內腦電圖的記錄［9］，雖然現代功能性神經影像學研究可以減少對術前侵入性監測的需要，但是迄今為止，PET、SPECT、或MEG單獨或組合仍不能代替顱內腦電圖［10］。但是，顱內電極為一種侵襲性治療，對患者有一定的損傷及并發癥的發生，如骨髓炎、硬膜下出血、腦梗死、癲癇持續狀態、短暫性神經功能缺失、腦水腫及腦脊液漏，嚴重者可致死亡［11］。所以顱內電極的應用應遵循其適應證：（1）非侵襲性檢查無法查明致癇灶；（2）一定有潛在的致癇灶存在；（3）致癇灶周圍存在重要的功能區及可能的亞功能區［12］。顱內電極克服了頭皮電極的缺點但是其侵襲性、及價格昂貴給它的普及帶來了困難。

2 影像檢查

2.1 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作為現代醫療重要的診斷手段在日常診療中必不可少，磁共振以其多方位、多序列、多功能成像技術在現代醫學鄰域有著無法替代的作用。在癲癇定位診斷方面更是如此，以作為癲癇術前診斷的重要環節。MRI對腦皮質發育不良［13］、海馬硬化等非正常腦組織導致癲癇的定位尤為重要，其中對海馬硬化尤為敏感。診斷海馬硬化的影像學標準包括4條：（1）前顳葉萎縮；（2）顳角擴大；（3）海馬萎縮；（4）海馬信號增強。研究［14］表明在MRI對海馬硬化的率為74%。表明MRI對顳葉內側癲癇的定位診斷有重要價值。但是，MRI對致癇灶的定位仍局限于患者顱內存在先天性發育不良、顱內占位病變、海馬硬化及顱腦損傷導致的異常致癇灶的癲癇發作。而對于顱內無明顯病灶的癲癇患者，MRI的定位成功率＜25%。隨著重建技術的應用及影像后處理技術的進步，MRI對致癇灶的檢出率有所增加［15］。

2.2 功能性磁共振成像功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）主要包括（1）擴散成像；（2）灌注成像；（3）任務激活的圖像。人體血液中的血紅蛋白為抗磁性物質，脫氧血紅蛋白為順磁性物質，當大腦受到刺激時腦組織血流灌注發生變化，fMRI利用腦組織血氧濃度的變化進行成像的方法為BOLD（blood oxygen level dependent）。手術是治療難治性癲癇的重要手段，癲癇灶往往具有很強的病理及生理學屬性，而對于靠近患者語言、記憶中樞等重要部位的致癲灶的切除需要對功能區進行良好的定位。臨床研究顯示fMRI和異戊巴比妥實驗對優勢半球語言的定位符合率達到96%［16］。EEG-fMRI的聯合使用為致癇灶的定位有了進一步提高，研究［17］表明術前的定位診斷中的50%～80%同術后證實的致癇灶吻合。研究證實對于無明顯的結構性改變的癲癇患者，EEG-fMRI仍可以發現相對的局灶的BOLD信號改變［18］。fMRI由于其高的時間及空間分辨率及對癲癇灶周圍重要功能區的定位功能，提高了手術效果。

2.3 腦磁圖腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）于1982年首次被美國加利福尼亞大學用于癲癇灶的定位研究，腦磁圖是利用大腦皮質椎體細胞突觸后電位所產生的交變磁場信號，通過記錄這微小的磁場變化從而對致癇灶的位置進行定位。腦磁圖作為非侵入性檢查與一般的電生理檢查不同，其不受腦脊液、顱骨等影響，可發現＜3 mm致癇灶［19］，研究［20］表明與顱內電極的定位符合率在80%以上。MEG對致癇灶的術前評估切除范圍同樣起到重要作用［21］。由于MEG的高分辨率，有助于筆者發現顱內一些散在的、小的潛在的致癲灶。MEG作為無創檢查其高的定位準確性為臨床癲癇定位帶來了新的方式，但是MEG仍然有其不足之處，（1）MEG對癲癇病灶的確定必須用到求逆數學運算，但是這種運算公式繁多，運算復雜，各種公式結果不盡相同，哪種公式更適用于癲癇的計算仍有待探討；（2）單純的應用MEG對癲癇灶及皮質功能區鑒別仍然存在困難；（3）MEG檢查昂貴，設備環境要求高都限制了它的普及。

3 核醫學檢查

3.1 正電子發射斷層掃描正電子發射斷層掃描（positron emissiontomography，PET），是近年來一種出現的一種診斷手段，基本原理是將人體生命元素發射正電子的放射性核素（如11C、13N、15O、18F等）標記到能夠參與人體組織血流或代謝過程的化合物上，可通過病灶部位對示蹤劑的攝取了解病灶功能代謝狀態，從而為疾病提供正確的診斷，通常在患者發作時和發作后短時間內進行檢查，可發現致癇灶的葡萄糖攝取率增加。較為常用的是熒光脫氧葡萄糖（FDG）-PET檢查，FDG-PET在非明確致癇灶癲癇的定位中尤為重要［22］，約有80%的顳葉癲癇患者在［18F］FDG-PETscans上有代謝減退［23］，近期的研究［24］發現顳葉癲癇患者均有［18F］FDG-PETscans上有代謝減退，雖然PET可對患者的顱內腦組織的代謝狀況進行檢查，且對顳葉癲癇的定位準確率較高，但是仍有諸多不足。首先，單純的PET無法提供致癇灶的精確解刨結構，臨床檢查中多行PET/CT檢查；其次PET致癇灶的成像可以因外界因素而有所改變，例如患者心情抑郁時、服用抗痙攣藥物時都可以影響致癇灶的成像，在成像時需充分考慮到身體狀況，國內的檢查費用昂貴更限制了它的普及應用。

3.2 單光子發射計算機斷層成像術單光子發射計算機斷層成像術（single-photon emission computed tomography，SPECT）成像原理與PET大致相同，在臨床上有著廣泛的應用。SPECT在神經外科的應用主要為觀察腦組織的灌注情況，在難治性癲癇患者的致癇灶定位中有著重要作用。SPECT對致癇灶的定位主要分為兩種，發作間期檢查與發作期檢查，研究表明［25］發作期SPECT的致癇灶檢出的敏感性在73%～97%，而發作間期SPECT的敏感性只有50%，可見發作期SPECT檢查的準確性高于發作間期，且發作期SPECT檢查主要對MRI檢查致癇灶陰性者有著重要的互補作用。但是單獨的SPECT檢查并不能對患者進行準確的解剖定位，仍然需要借用其他技術來提高其定位的精度，顱骨減影融合技術（subtraction ictal SPECT coregistered to MRI，SISCOM）使得SPECT的成像定位得到了提高。O'BRIEN等［26］及同事報道SISCOM的定位準確率可達88%。發作期SPECT仍然有其不足，發作期檢查本身對檢查的時機提出了難題，示蹤劑的注射時機、持續注射時間的把握對成像非常重要［27］，這需要有專業的癲癇成像技術人員，設備昂貴等限制了在國內的普及檢查。

4 總結及展望

癲癇外科作為治療難治性癲癇以為大眾所接受，癲癇手術的核心要求就是對致癇灶的準確定位，盡可能的完整或大部分切除癲癇灶控制癲癇發作而保護重要功能區已成為功能神經外科醫生的目標。這就需要對致癇灶的檢查不僅要明確致癇灶的解剖位置，還要對其周邊臨近的功能區進行定位。以往的單一定位方法以無法滿足外科手術的要求，多種定位方法聯合使用以達成了共識。醫學及其他多學科的發展，使探測腦內致癇灶的方法得到極大的豐富，EEG與MEG的結合（EMEG）使得兩種技術得到了互補，提高了術前定位的準確性，明顯優于EEG或MEG單一的診斷定位方法［28］，隨著技術的發展及進步，各種定位方法的不足得到了改進，圖像融合技術的發展使得各種成像技術及定位技術可融合在一起，為檢查提供了更為詳盡的資料，圖像融合技術日后將是癲癇病灶定位的發展方向，多種技術信息的整理融合大大減少了檢查時間、提高了定位的準確性，使得術者可以更加直觀的對致癇區有所了解，借助術中導航技術可準確的切除致癇病灶。而醫學遺傳學及分子生物學的發展，使得臨床醫生對致癇區腦組織的生理、基因變化有了更進一步的了解。許多與癲癇有關的基因、蛋白標記物被發現，利用這些基因、蛋白與磁性納米粒子結合。急性期時磁性納米粒子可透過血腦屏障［29］，為其定位致癇灶提供了條件。盡管目前對于此項進展的報道仍不是較多，但是磁性納米粒子在肝臟腫瘤定位成像以應用于臨床。隨著醫學對癲癇研究的深入，將會有更多的定位方法出現在臨床醫生的視野。

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