心房重構(gòu)、氧化應(yīng)激在心房顫動(dòng)發(fā)病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

趙亞楠,王賀,邱承杰,解金紅,關(guān)懷敏

(河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州400003 )

心房顫動(dòng)是以快速、無(wú)序心房電活動(dòng)為特征的室上性快速心律失常。心房顫動(dòng)時(shí)心房電活動(dòng)嚴(yán)重紊亂使心室收縮無(wú)效，房室結(jié)對(duì)于快速心房激動(dòng)的傳導(dǎo)減弱，形成了極不規(guī)則的心室律及快速或緩慢的心室率,心室的充盈量減少，有效泵血量下降，血流瘀滯，心房失去有效收縮力引起附壁血栓的形成。心房顫動(dòng)是在臨床實(shí)踐中最常見(jiàn)的以快速、無(wú)序心房電活動(dòng)為特征的室上性快速心律失常。隨著年齡的增高而患病率急劇增加，是現(xiàn)代老齡化健康最主要的危害之一。流行病調(diào)查[1]顯示我國(guó)心房顫動(dòng)總患病率為0.77%，患病率隨年齡增加顯著增加，80歲以上人群患病率高達(dá)7.5%。心房顫動(dòng)也是導(dǎo)致缺血性腦卒中最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和致死性因素，心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦卒中機(jī)率是無(wú)心房顫動(dòng)患者的5～7倍[2]。目前臨床尚無(wú)心房顫動(dòng)有效治療方法，經(jīng)典抗心律失常藥物治療效果欠佳，不良反應(yīng)明顯。在心房顫動(dòng)的早期，心房有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程縮短，不應(yīng)期離散度增加，心房?jī)?nèi)部傳導(dǎo)異常和收縮功能喪失可導(dǎo)致心房電生理、力學(xué)(機(jī)械)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，這些異常改變均可導(dǎo)致心房顫動(dòng)由陣發(fā)性到持續(xù)性再到永久性的發(fā)展。目前被廣泛接受的致心房顫動(dòng)學(xué)說(shuō)是1959年MOE等[3]提出的多個(gè)子波折返假說(shuō)和2000年Mandapati等[4]提說(shuō)的局部激動(dòng)及Pandit等[5]的轉(zhuǎn)子學(xué)說(shuō)。氧化應(yīng)激可能通過(guò)觸發(fā)或促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，參與心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展。現(xiàn)將心房重構(gòu)、氧化應(yīng)激在心房顫動(dòng)發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 心房重構(gòu)在心房顫動(dòng)發(fā)病中的作用機(jī)制

心房重構(gòu)被認(rèn)為是房顫持續(xù)的主要機(jī)制。心房重構(gòu)是心肌細(xì)胞為了保持細(xì)胞內(nèi)平衡而對(duì)抗外來(lái)壓力適應(yīng)性調(diào)整的過(guò)程，包括三種不同的類型：電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和自主性重構(gòu)。在觸發(fā)機(jī)制和維持基質(zhì)共同存在的基礎(chǔ)上，房性早搏可引起心房?jī)?nèi)多個(gè)子波折返而導(dǎo)致心房顫動(dòng)，兩者缺一不可。其中維持基質(zhì)可概括為電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，是心房顫動(dòng)的典型特征，而結(jié)構(gòu)重構(gòu)則被認(rèn)為是心房顫動(dòng)得以維持的基礎(chǔ)。

1.1 電重構(gòu) Wijffels等[6]研究發(fā)現(xiàn)，續(xù)心房刺激后心房有效不應(yīng)期縮短，心房顫動(dòng)的節(jié)律、穩(wěn)定性及可誘導(dǎo)性增加，均有利于維持心房顫動(dòng)，以上因素被稱為心房的電重構(gòu)。根據(jù)房顫誘發(fā)房顫原理：在房顫的早期，房顫通過(guò)縮短心房有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程、不應(yīng)期離散度的增加，心房?jī)?nèi)部傳導(dǎo)的異常和收縮功能的喪失引起心房電生理的、力學(xué)的(機(jī)械的)和結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，這些異常的改變導(dǎo)致了房顫由陣發(fā)性到持續(xù)性再到永久性的發(fā)展，利于房顫的發(fā)生和維持。心房的電重構(gòu)的發(fā)生主要與鈣離子通道、鉀離子通道、縫隙鏈接等離子通道有關(guān)[7]。

1.1.1 鈣離子通道細(xì)胞膜表面的鈣離子通道與細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷有密切聯(lián)系。心肌細(xì)胞表面存在L和T型鈣離子通道，可參與調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)。快速的心房率可導(dǎo)致內(nèi)向鈣電流增加，心肌細(xì)胞鈣負(fù)荷顯著增加。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，鈣進(jìn)入細(xì)胞的膜通道的快速失活，減少鈣負(fù)荷從而保護(hù)心肌細(xì)胞。鈣離子通道的開(kāi)放是動(dòng)作電位平臺(tái)期最主要的電流，鈣離子通道的失活縮短了動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間、不應(yīng)期，有利于心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持[8]。

心房顫動(dòng)時(shí)，快速心房率使鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ活性增加，蘭尼堿受體2鈣通道敏感性增高或肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+超負(fù)荷觸發(fā)Ca2+自發(fā)性釋放進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。鈣離子釋放通道磷酸化,Ca2+敏感性增強(qiáng)并且促進(jìn)心臟舒張時(shí)Ca2+自發(fā)性釋放增加[9]。Ca2+釋放引起的延遲后去極化誘發(fā)房性早搏、心動(dòng)過(guò)速。細(xì)胞內(nèi)鈣震蕩也可能誘發(fā)心房復(fù)極化的異質(zhì)性，形成折返，引起心房顫動(dòng)的發(fā)生。

1.1.2 鉀離子通道 在心房顫動(dòng)中，內(nèi)向整流K+電流增強(qiáng)，改變心肌細(xì)胞靜息電位和激活3期電流，縮短心房不應(yīng)期、波長(zhǎng)和動(dòng)作電位時(shí)程，利于折返的形成及心房顫動(dòng)的維持[10]。目前，小電導(dǎo)鈣激活鉀通道(SK通道)是心房顫動(dòng)研究的熱點(diǎn)。其中SK2通道也被稱為Apamin(蜂毒明肽)敏感性鉀通道，具備K+離子選擇性，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加激活鉀通道開(kāi)放，使K+離子跨膜外向轉(zhuǎn)移，膜電位向復(fù)極化方向發(fā)展。Ozgen等[11]研究發(fā)現(xiàn),心房顫動(dòng)時(shí)，動(dòng)作電位時(shí)程縮短與SK2通道m(xù)RNA及蛋白表達(dá)水平上調(diào)、膜向轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)、電流密度增加有關(guān)；特異性阻斷SK2通道使心房顫動(dòng)的發(fā)生率明顯降低。膽堿受體K+通道屬于G蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整電流K+通道的一種，激活可引起K+外流、細(xì)胞超極化，降低心率。K+ATP是一種ATP敏感性鉀通道，是否參與心房顫動(dòng)的電重構(gòu)目前尚不清楚。

1.1.3 縫隙鏈接 縫隙鏈接是心臟細(xì)胞間連接的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是心肌細(xì)胞電信號(hào)快速傳導(dǎo)的低電阻通道，可確保心肌電機(jī)械活動(dòng)的同步性，確保心肌電興奮快速而協(xié)調(diào)傳播[12]。在人類心房組織中縫隙鏈接蛋白異質(zhì)性包括Cx40、Cx43和Cx45。其中Cx40和Cx43在工作的心房肌細(xì)胞中表達(dá),而Cx45主要在竇房結(jié)心臟的起搏點(diǎn)中表達(dá)[13]。心房顫動(dòng)時(shí)，心房肌細(xì)胞中Cx43的表達(dá)降低，使心肌細(xì)胞間電耦聯(lián)水平顯著下降，細(xì)胞間產(chǎn)生大量的膠原纖維(纖維化)，引起不均勻的電傳導(dǎo)，更易形成折返波。而Cx40 表達(dá)量降低時(shí)，細(xì)胞間電耦聯(lián)發(fā)生障礙，使心房的縱向傳導(dǎo)速度減慢，而橫向傳導(dǎo)速度相對(duì)增加，復(fù)極離散度增加，多個(gè)子波沿異常的傳導(dǎo)徑路擴(kuò)布，有利于微折返的形成，促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)生和維續(xù)[14]。

1.2 結(jié)構(gòu)重構(gòu) 心房重構(gòu)是心房纖維化的主要因素。慢性心房顫動(dòng)經(jīng)治療轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律1～2 周后，電生理改變能夠完全恢復(fù), 但心房細(xì)胞形態(tài)改變、降低的收縮功能卻沒(méi)有同步恢復(fù)[15]。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)指心房肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)心肌纖維化及連接蛋白的變化，影響心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)的均一性，單向傳導(dǎo)減慢或阻滯，使心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)包括心肌細(xì)胞變化和心肌間質(zhì)變化。結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房擴(kuò)大、心肌間質(zhì)纖維化和心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，三者相互影響導(dǎo)致局部心肌電活動(dòng)傳導(dǎo)異常，使激動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢、路徑變得曲折，有利于心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持。

1.3 自主性重構(gòu) 研究[16]自主神經(jīng)缺陷與心房顫動(dòng)有關(guān)。動(dòng)物模型中間歇性左房快速起博使交感神經(jīng)過(guò)度支配,誘發(fā)陣發(fā)性心房顫動(dòng)及陣發(fā)性心房心動(dòng)過(guò)速[17]。自主性改變、心房擴(kuò)大及心肌纖維化可導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展。目前研究[17]一致認(rèn)為，交感神經(jīng)活動(dòng)增加導(dǎo)致心房不應(yīng)期不均一改變，更利于折返波的形成，但關(guān)于心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展中自主性重構(gòu)的具體作用機(jī)制相關(guān)研究罕見(jiàn)。

2 氧化應(yīng)激在心房顫動(dòng)發(fā)病中的作用機(jī)制

心房顫動(dòng)時(shí)心房肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加，氧化還原基因表達(dá)失衡以及線粒體DNA存在氧化損傷[18]。氧化應(yīng)激與心房顫動(dòng)間的病理生理聯(lián)系至今尚不十分清楚，推測(cè)可能的機(jī)制包括: ①氧化應(yīng)激狀態(tài)下，活性氧簇(ROS)直接作用于心房離子通道，特別是多種細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白的氧化修飾作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載及延遲后除極引起心房電重構(gòu);②氧化應(yīng)激狀態(tài)下，NADPH 氧化酶誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS和多種炎癥因子促進(jìn)成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖、遷移、分化為成肌纖維細(xì)胞，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，合成的膠原增加，促進(jìn)心房肌纖維化，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)。在心肌組織中，ROS的增長(zhǎng)水平與心房顫動(dòng)相關(guān)。ROS與抑制糖酵解和心房能量缺乏有關(guān)，伴隨Ca2+調(diào)控失調(diào)，引起心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的升高促進(jìn)患者的心臟發(fā)生心房顫動(dòng)或心室纖顫[19，20]。③氧化應(yīng)激狀態(tài)下，ROS水平增加使心肌蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA損傷，通過(guò)激活炎癥細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)物增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步誘發(fā)組織損傷。

羥自由基和過(guò)硝酸鹽是心房顫動(dòng)中肌原纖維間接氧化損傷的產(chǎn)物，這些物質(zhì)可反作用于心房，導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)[21]。在心房顫動(dòng)中，氧化應(yīng)激可能在栓塞形成的病理機(jī)制中起主要作用，通過(guò)影響Virchow三聯(lián)征(血流緩慢、血管壁損傷、血液成分的改變)引起栓子形成[21]。正常情況下機(jī)體可以利用抗氧化劑如維生素E、維生素C及微量元素(硒、鋅等)和抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、過(guò)氧化氫酶等來(lái)清除體內(nèi)ROS, 使自由基的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡， 但是體內(nèi)ROS、RNS高活性分子如產(chǎn)生過(guò)多時(shí), 氧化程度超出氧化物的清除能力, 氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡, 從而導(dǎo)致組織損傷[22]。然而，自身的抗氧化物質(zhì)通過(guò)促進(jìn)活性氧來(lái)防止氧化應(yīng)激。例如α-生育酚(Vit.E),是人體的必須營(yíng)養(yǎng)素，能夠阻止自由基反應(yīng)在細(xì)胞膜的傳播。另外，抗壞血酸(Vit.C)是正常保護(hù)機(jī)制的組成。其他的非酶促抗氧化物包括類胡蘿卜素、他汀類、多不飽和脂肪酸及N-乙酰半胱氨酸。

抗氧化治療如Vit.c、Vit.E和 N-半胱氨酸被證實(shí)可以預(yù)防術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生。維生素C 是血漿中最主要的抗氧化劑，能有效清除超氧陰離子及過(guò)氧亞硝酸鹽。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示口服Vit. C可預(yù)防心房快速起搏犬心房電重構(gòu)的發(fā)生，同時(shí)抑制心房組織亞硝基酪氨酸的生成。口服Vit.C療法在持續(xù)性心房顫動(dòng)心臟電復(fù)律后有利于減少早期心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)和炎癥的發(fā)生[23]。

綜上所述，隨著中國(guó)逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，房顫患病率逐年提高。目前心房顫動(dòng)的主要治療方法有內(nèi)科抗血栓聚集、轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律、減慢心室率等方面的藥物治療和射頻消融術(shù)，以及外科的改良迷宮手術(shù), 但其治療的有效性較低[24]。心房顫動(dòng)的治療方案主要依靠患者的年齡、疾病程度及是否伴有潛在性心臟疾病而決定[25]。心房重構(gòu)和氧化應(yīng)激在心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持中起重要作用。心房重構(gòu)主要包括電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和自主性重構(gòu)，是心房顫動(dòng)持續(xù)的主要機(jī)制，電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)可導(dǎo)致心房?jī)?nèi)部傳導(dǎo)異常和收縮功能喪失，誘發(fā)心房顫動(dòng)，結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動(dòng)得以維持的基礎(chǔ)。氧化應(yīng)激可通過(guò)觸發(fā)或者促進(jìn)心房電重構(gòu)、心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，提高心肌組織炎癥水平，參與心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展。目前，預(yù)防房顫的發(fā)生已經(jīng)成為疾病防治策略的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。房顫的“上游治療”是針對(duì)房顫基質(zhì)、氧化應(yīng)激、心房肌重構(gòu)及炎癥反應(yīng)的治療，屬于房顫的預(yù)防性治療。研究[26,27]中表明氧化應(yīng)激在患者及動(dòng)物模型中與房顫的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性，而且抗氧化藥物治療能夠延緩房顫的發(fā)展。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、他汀類、多不飽和脂肪酸等“上游”治療常用藥物在房顫的預(yù)防方面可起到重要的作用[28，29]。大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)及臨床實(shí)踐[30]證明，抗氧化應(yīng)激治療能夠預(yù)防及治療心房顫動(dòng)。特別是能夠預(yù)防手術(shù)后房顫的發(fā)生，同樣能夠預(yù)防房顫的發(fā)生及再?gòu)?fù)發(fā)。