帕金森病伴輕度認知障礙患者外周血γ-氨基丁酸水平變化觀察

劉屹, 馬瓊, 仝書嚴, 丁莉, 劉娜, 高殿帥

(徐州醫科大學，江蘇徐州221004)

帕金森病(PD)是一種常見的神經系統退行性疾病。PD主要的病理基礎是中腦黑質致密部多巴胺能神經元的變性壞死，但其具體的病因及發病機制尚不完全清楚[1]。PD的臨床表現主要為靜止性震顫、運動遲緩、姿勢步態異常的運動癥狀和感覺障礙、睡眠障礙、神經精神障礙和自主神經功能障礙等非運動癥狀[2]。帕金森病伴認知功能障礙 (PD-CI) 是帕金森病常見非運動癥狀的一種，其包括PD伴輕度認知功能障礙(PD-MCI) 和PD伴癡呆 (PDD)[3]，主要表現為注意力、執行功能、工作記憶、語言及視空間等功能受損。約40%PD患者疾病早期即可出現認知功能減退[4]。盡早發現并改善認知功能損害對提高 PD 患者的生活質量有很大影響。因此，研究PD-MCI的相關發病機制，對帕金森患者的早預防、早診斷、早治療具有重大的意義。不同類型和不同程度的認知異常往往是由參與大多數神經元間信息傳遞的神經遞質及其相應受體的異常所導致。γ-氨基丁酸( GABA)是一種天然非蛋白質氨基酸，是哺乳動物中樞神經系統中重要的抑制性神經遞質[5]。GABA存在于人體大腦皮質、海馬、基底神經節和小腦中，GABA可通過與相應的受體結合，激活離子通道，引起神經元超極化，抑制興奮性神經元從而起到妨礙神經信號傳遞。人體內GABA缺乏會產生焦慮、不安、疲倦、憂慮等情緒[6]。近年研究表明，GABA在認知過程中發揮一定的作用，但是具體作用機制尚不清楚。2016年5月～2017年5月，我們檢測了60例PD患者外周血GABA水平，分析血清GABA水平與PD-MCI患者不同認知領域損害的相關性，旨在為PD的早期篩查診斷提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年5月～2017年5月間徐州醫科大學附屬醫院神經內科門診和住院的原發性PD患者100例。納入標準： 年齡40～80歲； 能夠在醫師的指導下完成所有認知測試，聽理解書寫無障礙； PD診斷的建立必須由兩位經驗豐富的神經內科醫生依據UK腦庫帕金森病診斷標準獨立診斷[7]。排除標準： 存在PD以外的其他神經病學病史：中度或者嚴重的顱腦損傷，中風或者血管性的癡呆等； 藥物性、頭部外傷和血管性等繼發性PD；進行性核上性麻痹、多系統萎縮等帕金森疊加綜合征；④ 嚴重焦慮、抑郁和精神分裂癥等心理疾??；⑤ 心、肝、腎等系統性疾病及其他可能影響認知功能的疾病[8]；⑥按照2007年國際運動障礙組織協會(MDS)帕金森病癡呆的診斷標準排除PD-D患者。

60例PD患者按照2012年國際運動障礙組織帕金森病輕度認知功能障礙的診斷標準及排除標準[9]分為PD-MCI組33例及PD-N組27例。PD-MCI組男19例、女14例，年齡(65.02±9.70)歲，教育程度(10.09±2.34)年，病程12～72個月。PD-N組男16例、女11例，年齡(63.45±8.15)歲，教育程度(10.74±2.60)年，病程11～60個月。兩組間年齡、性別比例、教育程度、病程等一般資料具有可比性。從徐州醫科大學附屬醫院體檢中心招募年齡、性別、教育程度相似正常老齡化的健康志愿者30例為健康對照組。健康志愿者的選取要求無主觀認知功能下降的主訴，MMSE評分≥26分。無神經或者精神障礙病史，無主要的系統性或者可能會影響認知的代謝性疾病，未服用可能會影響認知功能的藥物。

本項臨床研究由徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準(倫理批件號：XYFY2017-KL047-01)，所有受試者均了解試驗項目并簽署了知情同意書。

1.2 血清GABA檢測 于早上8：00～9：00間抽取三組空腹受試者的外周血，2 000 g離心15 min，采用液相色譜串聯質譜法測算血清GABA，單位為ng/mL。實驗重復3次，取平均值。

1.3 PD患者運動癥狀評估方法 60例患者均采用帕金森病評分量表(UPDRS)第三部分運動評估[10]PD患者運動癥狀；應用Hoehn-Yahr 分級(H&Y)評估病情的嚴重程度[11]。

1.4 PD患者認知功能評估方法 60例患者均采用使用簡易精神狀態量表(MMSE) 和蒙特利爾認知量表(MoCA)評估患者認知情況。MoCA量表包括視空間與執行功能、命名功能、記憶力、注意力、語言功能、抽象力、定向力等各項認知功能。

2 結果

PD-MCI組、PD-N組、對照組外周血GABA水平分別為33.41±8.64 ng/mL、42.33±4.09 ng/mL、43.38±3.87 ng/mL，與PD-N組、對照組比較，PD-MCI組外周血GABA水平降低(P均<0.05)。

PD-MCI組MMSE評分26(26～27)分，MOCA評分23(22～24)分，PDRS-Ⅲ得分(25.37±9.00)分；Hoehn-Yahr 分期(H-Y 分期)2(2～2.5)期。PD-N組MMSE評分28.5(27～29)分，MOCA評分26(25～27)分，PDRS-Ⅲ得分(19.32±7.93)分；Hoehn-Yahr 分期(H-Y 分期)21.75(1～2)期。兩組間MMSE評分、MoCA評分、UPDRS Ⅲ評分和H-Y分期間差異有統計學意義(P均<0.05)。 PD-MCI組MoCA量表視空間與執行功能評分為(3.98±0.82)分、命名功能(2.93±0.64)分，記憶力(2.85±1.75)分、注意力(6.92±1.43)分、語言功能(2.01±0.94)分、抽象力(1.73±0.65)分、定向力(6.21±0.05)分、PD-N組MoCA量表視空間與執行功能評分為(2.01±0.97)分、命名功能(2.84±0.67)分，記憶力(1.30±1.02)分、注意力(4.57±1.07)分、語言功能(1.95±0.56)分、抽象力(1.52±0.99)分、定向力(6.01±0.13)分。與PD-N組比較，PD-MCI組MoCA量表視空間與執行功能、記憶力和注意力評分均降低(P均<0.05)。

血清GABA水平與PD患者各認知領域的相關性分析結果顯示，PD-MCI組血清GABA水平與視空間與執行功能(r=0.302,P=0.007)和記憶力(r=0.359,P=0.003)呈正相關，與命名功能、注意力、語言功能、抽象力、定向力其他認知領域評估結果均無關(r=0.06、0.307、0.047、0.356、0.313 ；P均>0.05)。PD-N患者的清GABA水平與視空間與執行功能、命名功能、記憶力、注意力、語言功能、抽象力、定向力等各項認知功能均無關(r=0.302、0.086、0.359、0.407、0.025、0.170、0.232；P均>0.05)。

分別以視空間與執行功能和記憶力評分為因變量，進行PD-MCI認知功能損害影響因素的多元回歸分析，結果顯示，UPDRSⅢ評分、H-Y分期和血清GABA水平是PD-MCI患者認知功能損害的影響因素(t分別為-3.185、-4.008、3.159、3.185、3.846、3.506，P均<0.001)。

3 討論

PD患者的年齡、教育程度及性別等人口統計學資料是否與認知功能障礙相關一直存在爭議。男性帕金森患者更容易出現認知功能障礙，教育程度和年齡與帕金森患者的認知障礙程度也有相關性。本研究結果顯示,PD-MCI患者的UPDRS評分和H-Y分期較PD-N患者有顯著的增加，但是年齡、性別和教育程度方面間差異無統計學意義。提示我們運動障礙癥狀和病情的嚴重程度可能與PD-MCI嚴重程度存在相關性。

PD-MCI多發生在PD的早期，根據病因和大腦損害的部位不同可以累及記憶、執行功能、語言、注意力、視空間結構中一項或者幾項認知功能改變，其發病機制尚未完全明確, 普遍認為與多種因素有關。PD-MCI的病理基礎可分為額皮層-紋狀體多巴胺環路破壞和皮質-皮質下環路的破壞兩種。國外學者[12]提出 PD 伴認知功能障礙潛在病理生理基礎除了部分與多巴胺遞質減少有關外，還有5-羥色胺、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸等神經遞質的參與。同時還伴有皮質邊緣路易小體出現和腦血管損害等現象。這些因素的共存和相互作用使PD 認知功能障礙的發病機制更為復雜。

本研究通過MOCA認知評估PD患者認知功能的損害情況，結果顯示較PD-N患者而言，PD-MCI患者的視空間與執行功能、記憶力和注意力較早出現了損害。進一步分析GABA與PD伴輕度認知功能障礙患者各項認知功能損害的相關性，結果顯示：外周血GABA水平與PD-MCI患者視空間與執行功能障礙和記憶力障礙均呈現正相關性，GABA水平越低，視空間與執行功能和記憶力損害越嚴重。

早期PD患者主要以殼核、尾狀核背側部多巴胺能神經元丟失為主，而紋狀體腹側部多巴胺能神經元則是完整的，這一不均衡現象導致額葉-紋狀體通路異常，從而使支配的相關認知功能如執行功能，計劃和注意功能首先受損[13]。所以，早期PD-MCI的表現多以執行功能受損為先，這與本研究的結果一致。有研究[14]指出，外源性的多巴胺會降低人腦內GABA受體的可用性，該發現可能成為GABA參與PD患者視空間和執行功能損害的機制之一。

記憶功能是一種由多種神經元網絡相互作用形成的神經活動，其調控因素非常復雜。GABA是中樞神經系統中分布最廣泛的抑制性神經遞質，通過腦內的興奮性神經遞質谷氨酸在谷氨酸脫羧酶的作用下脫去羧基形成[15]。GABA與不同的受體結合發揮不同的作用[16]。在齒狀回，通過與GABAA受體結合促進新的神經元的發生，改善記憶性能。GABAB受體在突觸前后均有應答效應，通過與G蛋白與神經元內K+、Ca2+通道的相互作用，調節突觸傳遞，參與學習和記憶。GABAC受體和GABAA受體對短期記憶的作用截然相反，低劑量的GABA通過與GABAC受體結合抑制強化性記憶的形成，而高劑量的GABA與GABAC受體結合則可以促進強化性記憶的形成。

本研究存在樣本量較小等缺點，今后應進一步擴大樣本量，在后續的工作中更細致的評估PD-MCI的分型，結合認知損害的特點做更深一步的研究，為帕金森病的早診斷早治療提供新的思路和方法。

綜上所述，PD-MCI患者患者血清GABA水平降低。血清GABA參與了PD-MCI患者視空間與執行功能和記憶力損害的發生發展。血清GABA水平越低，PD-MCI患者MOCA評估中視空間與執行功能和記憶力評分越差，患者視空間與執行功能和記憶力損害越嚴重。