中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜的作用及機(jī)制研究現(xiàn)狀＊

張 艷，曹瑞崗，張 銳，李永樂(lè)＊＊，白 燕,3＊＊

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 呼和浩特 010020；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院呼和浩特 010010；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 包頭 014030）

慢性胃炎、萎縮性胃炎、胃癌等是臨床中消化系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病，其發(fā)病均與人體胃黏膜組織受到不同程度損傷有著密切聯(lián)系。慢性胃炎—萎縮性胃炎—腸上皮化生—不典型增生—胃癌，是WHO公認(rèn)的消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)展模式。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)慢性胃炎發(fā)病率高達(dá)60%以上，其中萎縮性胃炎約占20%，慢性胃炎伴有萎縮性胃炎最終發(fā)展成為胃癌的約占3%～4%，數(shù)量相當(dāng)可觀。因此，積極保護(hù)胃黏膜修復(fù)損傷對(duì)治療消化系統(tǒng)疾病和預(yù)防進(jìn)一步惡化有著重要的臨床意義。在臨床中，根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)制胃黏膜保護(hù)藥物分為胃腸激素類、硫氫鍵類、鉍劑類、柱狀細(xì)胞穩(wěn)定劑等，分別具有輕度的抑酸或胃蛋白酶活力、促進(jìn)胃黏液細(xì)胞分泌和增加碳酸氫鹽含量、促進(jìn)上皮細(xì)胞RNA和DNA及蛋白質(zhì)合成、穩(wěn)定上皮細(xì)胞膜和溶酶體、以及促進(jìn)黏膜層血液供應(yīng)等作用，但是目前相關(guān)藥物由于不良反應(yīng)導(dǎo)致患者使用及依從性受限[1]，且缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究及對(duì)臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。中醫(yī)藥作為防治消化系統(tǒng)疾病重要方法之一，由于其具有多靶點(diǎn)、雙向調(diào)節(jié)的作用而受到廣大患者的認(rèn)可。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者在研究中觀測(cè)到中醫(yī)藥能夠發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用，這些研究成果為探索臨床防治由胃黏膜損傷引起相關(guān)疾病的有效方案發(fā)揮了重要指導(dǎo)作用。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行收集，綜述分析研究現(xiàn)狀，在與同道共同探討的同時(shí)期望為臨床相關(guān)疾病的防治提供一定思路。

1 對(duì)胃黏膜保護(hù)機(jī)制的認(rèn)識(shí)

從解剖結(jié)構(gòu)看，胃黏膜是胃組織的最表層，由上皮層、固有層、黏膜肌層構(gòu)成，是維持胃功能正常的重要組織結(jié)構(gòu)。一旦受到高溫食物、藥物、酒精、高濃度胃酸等內(nèi)部及外部各種因素的影響，胃黏膜首先受到損傷，日久可以引起胃黏膜發(fā)生病理改變，從而導(dǎo)致慢性胃炎、萎縮性胃炎、消化性潰瘍、甚至胃癌等多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生。因此，如何保護(hù)胃黏膜成為消化系統(tǒng)疾病防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。早在1996年，Wallace[2]就對(duì)胃黏膜屏障進(jìn)行了全面闡述，提出胃黏膜保護(hù)可分為5個(gè)層次：第一層是分泌到胃黏膜上皮表面具有防御功能的物質(zhì)，包括黏液層、碳酸氫鹽、免疫球蛋白等；第二層是黏膜上皮細(xì)胞之間緊密連接形成的黏膜上皮層屏障；第三層是黏膜的微循環(huán)；第四層是黏膜的免疫系統(tǒng)；第五層是對(duì)黏膜損傷進(jìn)行修復(fù)和生長(zhǎng)的腺體。各層次屏障相互協(xié)調(diào)共同維護(hù)胃黏膜的完整性。Robert則在1975年發(fā)現(xiàn)了可預(yù)防或減輕非甾體抗炎藥引起的胃黏膜損傷的前列腺素，提出細(xì)胞保護(hù)的概念。目前，胃黏膜屏障、細(xì)胞因子以及二者之間的相互作用是研究胃黏膜保護(hù)機(jī)制的重要方向，認(rèn)為胃黏膜免受各種內(nèi)外源性損傷因子的攻擊，不僅需要依賴于胃黏膜本身的免疫、防御調(diào)節(jié)作用，還需要胃黏膜上各種細(xì)胞保護(hù)因子的協(xié)調(diào)配合，多種因素相互作用，形成胃黏膜保護(hù)的網(wǎng)絡(luò)體系。

2 中醫(yī)藥對(duì)胃黏膜屏障的保護(hù)作用

2.1 維持胃黏膜-碳酸氫鹽屏障

胃黏膜-碳酸氫鹽屏障是胃黏膜保護(hù)屏障的第一道防線，主要成分由黏蛋白、蛋白質(zhì)、碳酸氫鹽等重要物質(zhì)組成，其中黏液層和胃黏膜表面上皮細(xì)胞分泌的碳酸氫鹽共同組成了黏液-碳酸氫鹽屏障，一方面可阻止胃腔內(nèi)的氫離子反向彌散到黏膜組織內(nèi)，是胃黏膜重要的抗酸機(jī)制之一；另一方面可減緩氫離子的擴(kuò)散速度，使其與HCO3-充分中和，減輕氫離子對(duì)胃黏膜的損傷，從而起到對(duì)胃黏膜的保護(hù)。近年來(lái)相關(guān)研究表明，中藥有助于促進(jìn)胃黏膜分泌黏液、碳酸氫鹽等具有保護(hù)作用的物質(zhì)，提高胃黏膜的防御能力。其中鄭君[3]在甘草總黃酮對(duì)慢性萎縮性胃炎胃黏膜保護(hù)作用及藥理機(jī)制研究，通過(guò)對(duì)胃黏膜組織的病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胃部黏膜固有層和黏膜肌層均增厚，提示中藥對(duì)損傷后的胃黏膜有修復(fù)作用，且胃黏膜上皮細(xì)胞黏蛋白指數(shù)顯著升高，黏膜屏障完整性逐漸恢復(fù)。張正利等[4]通過(guò)研究制酸類中藥對(duì)胃潰瘍大鼠的影響認(rèn)為，制酸類中藥具有明顯提高氨基已糖含量，增強(qiáng)胃黏液屏障的保護(hù)作用，從而起到對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用。賀海波等[5]在木瓜三萜對(duì)吲哚美辛致胃黏膜損傷影響的實(shí)驗(yàn)研究中表明，中藥能夠通過(guò)增加胃結(jié)合黏液量、胃液分泌量等，促進(jìn)胃黏膜防御屏障的功能恢復(fù)，且可能與上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子基因（EGF）和三葉因子1基因（TFF1）表達(dá)有關(guān)。謝建輝[6]在對(duì)廣藿香的研究中發(fā)現(xiàn)，藿香醇能有效對(duì)抗無(wú)水乙醇和吲哚美辛導(dǎo)致的胃黏膜損傷，并認(rèn)為其對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用可能與提高胃黏液含量和PGE2水平有關(guān)，從而增強(qiáng)胃黏膜的防御功能。文國(guó)容等[7]則在胃樂(lè)散對(duì)大鼠胃潰瘍黏膜作用的研究中觀測(cè)到，中藥能夠通過(guò)碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)因子（CFTR），CL-/HCO-離子交換體等途徑調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的HCO-轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)碳酸氫鹽的分泌,從而保護(hù)胃黏膜。

2.2 改善胃黏膜血流

胃黏膜血流對(duì)胃黏膜的防御功能起著重要作用，可通過(guò)為胃黏膜上皮細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧從而維持組織內(nèi)酸堿平衡，發(fā)揮保護(hù)胃黏膜的作用。近年來(lái)大量學(xué)者對(duì)中藥與胃黏膜血流之間的關(guān)系進(jìn)行了深入研究。其中朱方石[8]在研究健脾益氣方對(duì)慢性萎縮性胃炎療效機(jī)制過(guò)程中觀測(cè)到，相關(guān)中藥具有改善胃黏膜血流功能及保護(hù)胃黏膜屏障的藥理作用。白健樂(lè)與李蓉等[9-10]則通過(guò)對(duì)乙酸致胃潰瘍大鼠的胃黏膜血流量與活血化瘀中藥之間的影響進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，提示中藥可通過(guò)減少大鼠血漿內(nèi)皮素（ET）含量，增加血清和胃黏膜組織內(nèi)的一氧化氮（NO）含量，從而達(dá)到改善胃黏膜血流量，促進(jìn)潰瘍愈合，起到對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用；并進(jìn)一步在胃黏膜再損傷的研究中表明，中藥亦可通過(guò)改善胃黏膜的血流量而實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)胃黏膜的防御功能以及增強(qiáng)胃黏膜抗同一干擾因素的再損傷能力。成映霞與劉芬等[11-12]在相關(guān)研究中表明，中藥可通過(guò)改善胃黏膜血流量從而可減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)整免疫功能，起到對(duì)胃黏膜的保護(hù)。張厚[13]等針對(duì)黃芪總皂苷對(duì)脾虛大鼠胃黏膜血流量改善作用研究發(fā)現(xiàn)，中藥可改善黏膜血流量，抑制脾虛大鼠黏膜損傷，可能與提高機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。饒建躍[14]在當(dāng)歸芍藥湯對(duì)改善慢性萎縮性胃炎胃黏膜血流的效果分析，表明中藥可顯著增加胃黏膜血流量從而對(duì)損傷的胃黏膜進(jìn)行修復(fù)，以達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用。李寧寧[15]等在半夏厚樸湯加味對(duì)慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜血流量及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的影響研究表明，中藥可能通過(guò)增加胃黏膜的血流量，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，使胃黏膜萎縮過(guò)程逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而起到修復(fù)和保護(hù)胃黏膜的作用。

2.3 增強(qiáng)胃黏膜免疫系統(tǒng)

胃腸道被認(rèn)為是人體內(nèi)最大的免疫器官，是黏膜免疫系統(tǒng)之一，也是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，對(duì)胃黏膜起著重要調(diào)節(jié)作用。當(dāng)胃黏膜免疫功能降低時(shí)，可促使炎性細(xì)胞水平隨之增高，易引起胃黏膜炎性病變。而中藥可通過(guò)改善胃黏膜免疫相關(guān)指標(biāo)，降低炎性細(xì)胞水平，發(fā)揮對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用。黃少鵬等[16]在對(duì)消化性潰瘍的研究中表明，中藥能夠提高人體免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，降低IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，可有效改善患者免疫功能蛋白及血清炎性反應(yīng)因子水平。嚴(yán)海等[17]在中藥對(duì)慢性萎縮性胃炎患者免疫水平的影響研究中表明，中藥可提高人體血清CD4+、CD4+/CD8+水平，降低 CD8+、sIL-2R水平，發(fā)揮對(duì)人體的免疫功能的調(diào)節(jié)作用。何欽等[18]進(jìn)一步通過(guò)對(duì)胃癌前病變患者Th1/Th2免疫漂移的影響研究表明，中藥可使患者治療后Th1（IL-2、IFN-y）的水平較治療前明顯升高，治療后Th2（IL-4、IL-6）的水平較治療前明顯降低，,提示中藥可通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)的特異性調(diào)控來(lái)干預(yù)調(diào)節(jié)免疫漂移，減少對(duì)胃黏膜進(jìn)一步損傷，起到保護(hù)作用，從而阻斷或逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的發(fā)展。

2.4 調(diào)節(jié)胃黏膜損傷后修復(fù)

胃黏膜上皮細(xì)胞的更新是一個(gè)連續(xù)不斷的過(guò)程，其有助于維持胃黏膜上皮的完整性，使細(xì)胞間緊密連接。當(dāng)胃黏膜受到損傷時(shí)，上皮細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)胃黏膜的快速修復(fù)功能，將受損部位的裸露部分覆蓋并形成細(xì)胞間的緊密連接，促進(jìn)其恢復(fù)完整。因此，胃黏膜損傷后修復(fù)也是胃黏膜保護(hù)機(jī)制的重要方面之一。史李娜[19]在石榴皮多酚有效部位抗消化性潰瘍的藥效學(xué)研究中觀測(cè)到，中藥可通過(guò)增加表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）及NO的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)胃黏膜的防御功能，促進(jìn)胃黏膜損傷后修復(fù)，維持胃黏膜屏障的完整性。徐丹[20]在金鈴子散抗實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的藥效學(xué)及作用機(jī)制研究中表明，中藥能夠通過(guò)升高VEGF的水平，擴(kuò)張血管、增加胃黏膜血流量，從而達(dá)到增強(qiáng)胃黏膜的防御修復(fù)能力。鄭虹[21]在胃腸安丸及君藥木香對(duì)胃黏膜損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究中表明，中藥能夠通過(guò)提高血漿中SOD活力、抑制MDA、促進(jìn)IL-10分泌，從而改善胃上皮細(xì)胞增殖功能，促進(jìn)潰瘍損傷愈合，發(fā)揮保護(hù)胃黏膜作用。徐婷婷[22]等則在益胃化裁方免煎顆?？刮葛つp傷的作用研究中表明，中藥對(duì)急性胃黏膜損傷的預(yù)防保護(hù)作用,可能與促進(jìn)SS、PGE2等胃黏膜保護(hù)因子的表達(dá)有關(guān)。

3 中醫(yī)藥對(duì)胃黏膜細(xì)胞保護(hù)因子的調(diào)節(jié)作用

3.1 前列腺素

前列腺素（PG）是人體中具有多種生理作用的活性物質(zhì)，其中大部分PG進(jìn)入人體胃內(nèi)以輔助消化，但大約有1%的PG進(jìn)入血液，可反應(yīng)胃黏膜的分泌功能，間接反應(yīng)胃部疾病的進(jìn)展情況。何娟娟[23]在慢性萎縮性胃炎模型大鼠胃黏膜修復(fù)作用的相關(guān)研究中表明，中藥可促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)胃腸黏膜，使PEG2分泌增加，從而增強(qiáng)胃黏膜的防御機(jī)能，產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用。史瑞[24]等通過(guò)研究黃芪、三七及其配伍對(duì)萎縮性胃炎大鼠血清中PGE2的影響，提示中藥可對(duì)胃黏膜的萎縮起到改善的作用，其作用機(jī)制可能與PGE2的升高有著密切關(guān)系。陳紫依[25]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)海蛤片對(duì)乙酸誘導(dǎo)大鼠胃潰瘍模型的胃黏膜具有確切的保護(hù)作用，提示中藥可增強(qiáng)胃黏膜的防御作用，其作用機(jī)制可能與提高PGE2含量有關(guān)。郭平[26]等對(duì)慢性萎縮性胃炎患者炎性因子水平的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，中藥可使PGE2水平上升，提高局部胃黏膜的血流動(dòng)力學(xué)，降低炎性反應(yīng)，增強(qiáng)胃黏膜保護(hù)屏障的作用。高東[27]等在黃芩素對(duì)胃潰瘍大鼠胃黏膜損傷及炎性反應(yīng)的影響研究中提示，中藥可能通過(guò)上調(diào)三葉因子、PGE2和EGF水平以促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)作用，達(dá)到臨床治療的目的。

3.2 三葉因子家族（TFF）

三葉因子家族（TFF）主要有乳癌相關(guān)肽（pS2或TFF1）、解痙多肽（SP或TFF2）和腸三葉因子（TFF3）3種，是由胃黏膜上的粘液細(xì)胞分泌而成，可通過(guò)增強(qiáng)黏膜表層對(duì)有害物質(zhì)的抵抗作用，并促進(jìn)黏膜的修復(fù)再生功能，起到對(duì)胃黏膜保護(hù)的作用。陳彥竹等[28]在養(yǎng)陰活胃合劑對(duì)慢性萎縮性胃炎模型大鼠胃黏膜淋巴細(xì)胞瘤-2基因和三葉因子1表達(dá)的影響研究中提示，中藥可能通過(guò)下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)TFF1的表達(dá)而起到保護(hù)胃黏膜的作用，從而達(dá)到治療效果。于艷等[29]在茅蒼術(shù)麩炒前后胃黏膜保護(hù)作用的變化研究中提示，中藥可上調(diào)胃組織中的TFF2，可能是促進(jìn)乙酸致胃潰瘍胃黏膜損傷修復(fù)的重要分子機(jī)制之一。米紅[30]通過(guò)黃芪總苷對(duì)脾虛大鼠黏膜損傷機(jī)制的作用研究，認(rèn)為益氣健脾方藥可使TFF1、TFF3的表達(dá)上調(diào)，從而可能發(fā)揮保護(hù)脾虛狀態(tài)胃黏膜的作用。張明華[31]通過(guò)對(duì)益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方治療慢性萎縮性胃炎的療效觀察，認(rèn)為益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方藥可加強(qiáng)胃黏膜TFF1表達(dá)，促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)再生能力，起到對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用。沈曉笑[32]在參枳消萎湯治療慢性萎縮性胃炎癌前病變療效及對(duì)三葉因子3的影響研究中提示，中藥可能通過(guò)調(diào)節(jié)三葉因子3的水平，起到改善胃黏膜病變，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。秦建設(shè)[33-34]等在柚皮苷對(duì)胃潰瘍模型大鼠胃黏膜組織中TFF2的相關(guān)研究中表明，中藥可能通過(guò)促進(jìn)胃黏膜保護(hù)因子TFF2分泌，加快胃黏膜的修復(fù)功能，從而起到保護(hù)與預(yù)防作用。

3.3 熱休克蛋白

熱休克蛋白（HSPs）是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，在維持機(jī)體正常或病理狀態(tài)下細(xì)胞的完整性有著重要作用。其中HSP70是熱休克蛋白中對(duì)胃黏膜起保護(hù)作用的最重要的一種，當(dāng)胃黏膜受到酒精、食物、吸煙、幽門螺旋桿菌等因素的刺激下，可促進(jìn)HSP70的合成，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡，促進(jìn)細(xì)胞的損傷修復(fù)，此外還可抑制氧化損傷、調(diào)節(jié)胃黏膜血流量等減輕黏膜的應(yīng)激反應(yīng)。周嘉鶴[35]等通過(guò)健脾和胃化瘀中藥對(duì)慢性萎縮性胃炎患者胃黏膜熱休克蛋白HSP70表達(dá)的研究表明，使用健脾和胃化瘀中藥治療慢性萎縮性胃炎患者后，HSP70在胃黏膜上的表達(dá)明顯增加，可能是臨床發(fā)揮療效、保護(hù)胃黏膜，促進(jìn)萎縮的胃黏膜增生修復(fù)的重要機(jī)制之一。王強(qiáng)[36]等在香砂六君子湯對(duì)脾胃虛弱型萎縮性胃炎大鼠胃黏膜組織白細(xì)胞介素-6、10及熱休克蛋白70表達(dá)的影響研究中表明，中藥可能通過(guò)下調(diào)IL-6水平，上調(diào)IL-10水平和HSP70的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)胃黏膜作用。李多[37]等通過(guò)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ對(duì)慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜保護(hù)作用研究表明，中藥可能通過(guò)抑制IL-8的釋放、降低COX-2的合成、提高HSP70的合成，阻斷炎癥因素對(duì)胃黏膜的損傷，以達(dá)到治療作用。

4 小結(jié)

綜上所述，胃黏膜損傷是導(dǎo)致多種胃部疾病發(fā)生的重要原因，與胃黏膜所受到的攻擊因素與防御因素關(guān)系的失衡有著密切聯(lián)系。其中胃黏膜保護(hù)屏障受損、細(xì)胞因子失調(diào)是影響胃黏膜防御因素的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥作為臨床用于防治消化系統(tǒng)疾病的重要措施之一，可通過(guò)維持胃黏膜-碳酸氫鹽屏障、改善胃黏膜血流、增強(qiáng)胃黏膜免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)胃黏膜損傷修復(fù)等功能發(fā)揮對(duì)胃黏膜屏障的保護(hù)作用；通過(guò)調(diào)控前列腺素、三葉因子家族、熱休克蛋白等因子發(fā)揮對(duì)胃黏膜細(xì)胞保護(hù)因子的調(diào)節(jié)作用，從而有效保護(hù)胃黏膜，修復(fù)損傷，成為臨床中醫(yī)藥發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用重要機(jī)制。

雖然目前中醫(yī)藥在防治消化系統(tǒng)疾病中應(yīng)用較多，對(duì)于胃黏膜保護(hù)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究也開(kāi)展較多、較為全面，但是目前研究主要集中在胃黏膜組織層面，對(duì)于從離體細(xì)胞層面開(kāi)展相關(guān)中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究不夠深入，對(duì)于多個(gè)環(huán)節(jié)協(xié)同保護(hù)作用方面研究較為缺乏，同時(shí)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、全面、遵循隨機(jī)對(duì)照雙盲原則大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，有待進(jìn)一步充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，深入系統(tǒng)開(kāi)展相關(guān)研究，以提高中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜研究的水平與層次，為臨床探索有效防治胃黏膜損傷相關(guān)疾病的措施提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。