潛鎮化痰通絡法治療原發性癲癇的系統綜述和薈萃分析＊

王 斌，謝 琪，張妮楠，周洪偉，史華新，曹馨宇

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700；2.中國中醫科學院學術管理處 北京 100700）

癲癇，屬于中樞神經系統慢性疾病，患病率僅次于腦卒中，影響全球約6500萬人[1]。癲癇的病程長且致殘率高，給患者及其家庭和社會帶來較重的經濟負擔，因此也成為醫學領域的研究熱點之一[2,3]。國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILEA）、中國抗癲癇協會等均制定和推廣了諸多與癲癇相關的臨床指南，以期給臨床醫生提供最適宜的臨床診斷和治療規范[2,4]。

我國傳統醫學有關癲癇的記載，最早見于《黃帝內經》，在中醫學中屬于“癲疾”、“癇證”范疇。中醫治療癲癇病歷史悠久，積累了豐富的經驗，諸多方法均在繼承傳統方藥治法的基礎上有所創新[5]。余瀛鰲先生主張辨病論治與辨證論治相結合，以潛鎮止癇、化痰通絡為主要治法治則，已被廣泛接受[6]。盡管中西醫結合治療癲癇有關療效評價、安全性評價的文獻較多，但其樣本量小且多為單中心研究。本文擬采用Meta分析的方法，對所收集的臨床研究進行系統分析和評價。綜合評價中西醫結合治療原發性癲癇的臨床效果，為臨床提供診療依據。

1 材料與方法

1.1 文獻收集

本研究對中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫、PubMed、EMbase數據庫進行系統檢索，檢索截止日期為2017年12月30日。在期刊數據庫的主題詞（包括標題、摘要和關鍵詞）中檢索包括“中西醫結合”或“中西醫”或“中醫”；“原發性癲癇”或“original epilepsy”；“Chinese Medicine”或“Traditional Chinese Medicine”或“Integrative Medicine”檢索詞及其組合。

表1 各研究基本特征

圖1 納入研究的流程圖

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究類型：隨機對照或前瞻性對照試驗；②研究對象：符合原發性癲癇的診斷標準（ICD-10：G40.5）；③干預措施：治療組為單純中藥治療或中西藥聯合治療。

排除標準：①處方中不包含潛鎮類（生牡蠣、生龍齒、白礬、郁金等）、通絡類（杏仁、桃仁、膽南星、法半夏、丹參、雞血藤等）中藥；②藥物干預時間少于1個月；③治療組還采用了針灸、埋線、貼敷、耳穴壓豆等其他中醫治療手段。

1.3 數據提取

提取信息包括：第一作者、發表年份、樣本量、研究類型、結局指標。

1.4 評價指標判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，評價指標包括：總有效率；發作持續時間；發作頻率；中醫臨床癥狀情況；腦電圖檢查：觀測期內癲癇樣放電波的發放頻率。

1.5 文獻質量評價

依據非隨機對照試驗方法學評價指標（methodological index for non-randomized studies，MINORS）評價：納入研究目的、納入患者連續性、數據的收集、評價指標、隨訪及樣本量估算等方面進行評價，滿分為16分。

1.6 統計學方法

本研究采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。定性指標采用相對危險度（relative risk，RR）和95%可信區間（95%confidence interval，95%CI）作為衡量療效的合并效應量。定量資料指標采用標準平均差（standardized mean difference，SMD）作為衡量療效的合并效應量。異質性檢驗采用Q值統計量檢驗法及I2統計量。采用漏斗圖進行發表偏倚的檢驗，以α＝0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征

本研究檢索到相關文獻69篇，根據納入、排除標準，剔除58篇，最終共納入11項研究[7-17]，共包括原發性癲癇患者951例（圖1）。其中，采用單純或者在西藥治療基礎上結合中醫潛鎮通絡法治療原發性癲癇的患者535例，作為治療組；采用單純西醫治療的患者460例，作為對照組（表1）。

圖2 中西醫結合組與西藥組臨床總有效率比較的森林圖

圖3 中西醫結合組與西藥組發作頻率比較的森林圖

圖4 中西醫結合組與西藥組心電圖改善率比較的森林圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 臨床總有效率分析

采用單純或者在西藥治療基礎上結合中醫潛鎮通絡法治療原發性癲癇的研究共有10項。比較了兩種治療方案的臨床總有效率，標準為①顯效；②有效；③無效。異質性檢驗顯示各研究間存在顯著異質性（χ2=18.73，P=0.03；I2=52%），采用隨機效應模型進行RR的估計，meta分析結果顯示，合并RR=1.18（95%CI：1.07-1.29），結果具有統計學意義（z=3.53，P ＜ 0.01）。結果顯示，中西醫結合治療的總體有效率顯著高于單純西醫治療（P＜0.01）（圖2）。

2.2.2 發作頻次分析

納入的研究中3項對兩組發作頻率進行了比較。異質性檢驗顯示各研究間存在顯著異質性（χ2=21.15，P＜0.01；I2=91%），采用隨機效應模型進行WMD的估計，合并WMD=-0.98（95%CI：1.56-0.40），檢驗結果具有統計學意義（Z=3.30，P ＜ 0.01）（圖3）。meta分析結果顯示中西醫結合治療原發性癲癇中在發病頻次的控制方面優于單純西藥治療。

2.2.3 心電圖改善率分析

納入的研究中4項對兩組的心電圖改善率進行了評價。異質性檢驗顯示各研究間不存在顯著異質性（χ2=0.32，P=0.96；I2=0），采用固定效應模型進行合并效應量RR的估計（圖4）。meta分析結果顯示，組間比較差異有統計學意義（合并RR=1.28，95%CI：1.11-1.47，P＜0.01）。結果表明，中西醫結合治療原發性癲癇中在心電圖改善率方面優于單純西藥治療。

圖5 各研究漏斗圖

2.2.4 發表偏倚

結果顯示，各研究間無明顯發表偏倚（Begg's檢驗：z=1.090，P=0.271；Egger's檢驗：t=2.17，P=0.050）。通過漏斗圖我們可以看出，各研究在中軸兩側呈現不對稱分布，表明本組資料存在發表偏倚，可能影響了meta分析結果的可靠性（圖5）。

3 討論

原發性癲癇好發于兒童，青少年，發病原因多與大腦神經元發育異常、遺傳因素、免疫功能缺陷等相關。其發作形式多樣，包括全面強直-陣攣性發作、失神發作、肌陣攣等發作形式。因其病因的獨特性、病情的反復性、病性的難治性，有必要系統分析評價中醫藥治療原發性癲癇的整體療效。據古文獻中記載：陳無擇《三因極一病方論·癲癇敘論》記載“癲癇病，皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經，厥而乃成?！闭J為癲癇的發病多與驚動相關。王清任《醫林改錯》：“不能上轉入腦髓”，由于元氣虛衰，推動無力，瘀阻腦絡而發該病。中藥潛鎮止癇法治療難治性癲癇有較好的臨床療效。何保軍等運用加味白金丸治療難治性癲癇總有效率79%，癲癇控制率44.4%，全方具有鎮肝息風，豁痰開竅等特點[18]；劉金民主張在治療難治性癲癇陽亢明顯者，以重鎮熄風為主配用金石類藥物，如生龍骨、生牡蠣、生石決明、珍珠母等[19]；鄭香春運用柴貝止癇湯單藥及合并用藥治療對難治性癲癇臨床治療觀察結果顯示：單藥療效58.33%高于添加治療組41.18%。柴貝止癇湯主要以平肝潛陽、熄風鎮驚為主要治法，由柴胡、浙貝母、牡蠣、石菖蒲、地龍等組成[20]。

余瀛鰲先生治療難治性癲癇已有多年臨床經驗。余瀛鰲先生出身名醫世家，秉承家學余無言、師學秦伯未，學驗俱豐，2017年被授予“全國名老中醫”榮譽稱號。余瀛鰲先生倡導傳統方法與現代方法并重互補的學術研究模式，提出疾病通治方理論，對此有著豐厚的知識積淀。癲癇促效方是眾多通治方中的一個，以“潛鎮止癇，化痰通絡”為基本治法，藥物組成：生牡蠣、生龍齒、白礬、郁金、杏仁、半夏、膽南星、桃仁、丹參、雞血藤等加減而成。發作前有幻聽者，加珍珠母以潛鎮安神；急性期，癲癇發作頻繁者，可在湯藥中另加琥珀末1.5-3 g（分沖），以增加療效[6]。臨床病例報道余瀛鰲先生治療難治性癲癇，其服藥期間發作時間、次數明顯減少。病情控制后湯藥改丸藥加服半年，以資鞏固。

癲癇是由瘀阻腦絡而得。因此本文從“潛鎮化痰通絡法”的角度來分析評價原發性癲癇的療效。所納入的研究文獻中涉及的方劑，以定癇丸和癲癇自擬方為主。藥物組成主要包括：生龍骨、生牡蠣、浙貝、天竹黃、半夏、膽南星、遠志、石菖蒲、丹參、桃仁、紅花、天麻、鉤藤等組成。其中“生龍骨、生牡蠣”其質重，性平偏寒涼，入肝腎經，主要用來平肝潛陽、重鎮安神?！澳懩闲?、半夏、浙貝、竹黃”多用來清熱化痰，“丹參、桃仁、紅花”多用來活血化瘀通絡。治法包括：化痰開竅、活血通絡、定驚止癇、息風止痙等。

本研究meta分析結果顯示中西醫結合治療原發性癲癇的臨床總有效率（合并RR=1.20，95%CI：1.13-1.29）、抑制發作頻次（合并WMD=-0.98，95%CI：1.56-0.40）、縮短發作時間（合并 WMD=-0.65，95%CI：-0.86--0.45）及心電圖改善（合并RR=1.28，95%CI：1.11-1.47）幾個指標中均優于單純西醫治療。其中發作頻次和心電圖改善率的異質性較低，穩健性好，因此我們采用了固定效應模型；總有效率和持續時間各研究之間存在明顯的異質性，我們采用了隨機效應模型。在測量發病持續時間時，各研究之間在測量標準上多存在不一致性，是導致明顯異質性的原因。

本次納入的10項研究都是前瞻性隊列研究，非隨機對照試驗方法學評價指標的結果顯示文獻質量較好，均高于10分（滿分16），因此即使納入的研究雖然不是循證醫學提倡的RCT研究，但是meta分析結果基本可靠，雖然達不到A級證據等級，但是研究結果對臨床應用還是有一定的指導價值。此外，潛鎮通絡法治療原發性癲癇的效果，還需要大樣本、多中心、前瞻性、隨機對照研究的證明。