基于中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)研究治療老年癡呆與血管性癡呆方劑的組方用藥差異＊

文躍強(qiáng)，付 穎，魏江平，陳 歡，代 淵＊＊，徐世軍＊＊

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 成都 611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病藥物整合轉(zhuǎn)化研究所 成都 611137；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 成都 611137）

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和血管性癡呆（Vascular dementia，VD）均屬于神經(jīng)退行性疾病，排名癡呆的第一和第二位[1,2]。雖然二者病因、發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后不盡一致，但學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能下降是二者共同臨床表征[3]。二者均屬于中醫(yī)不慧、健忘、癡呆等范疇，中醫(yī)藥在治療AD與VD方面有諸多的研究報(bào)道，提示部分中藥及中藥復(fù)方對(duì)AD與VD都有較好的預(yù)防和治療作用[4-6]，但其組方用藥和治療思路有何異同，各有哪些側(cè)重尚未見(jiàn)到報(bào)道，而厘清其用藥異同對(duì)于提高臨床療效、創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制探索具有重要價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

近5年來(lái)CNKI、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中收載治療老年癡呆、血管性癡呆的期刊文獻(xiàn)。

1.2 處方篩選

1.2.1 文獻(xiàn)檢索

進(jìn)入CNKI、VIP、萬(wàn)方中檢索頁(yè)面，選擇“主題詞檢索”項(xiàng)，檢索條件：檢索詞為“血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病”，檢索項(xiàng)為“主題”，匹配為“模糊”；檢索控制條件：發(fā)表時(shí)間從2013年11月01日-2018年10月31日。檢索到與“血管性癡呆、老年癡呆、阿爾茨海默病”相關(guān)文獻(xiàn)記錄4181條。逐一閱讀上述文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終共有160首有效方劑納入研究，其中治療AD方劑89首，VD方劑71首。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

選擇治療血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病的臨床研究文獻(xiàn)，專家學(xué)術(shù)思想研究及藥理實(shí)驗(yàn)研究的期刊文獻(xiàn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①個(gè)案報(bào)道和文獻(xiàn)綜述中記載的治療血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病的文獻(xiàn)；②臨床病例數(shù)低于30例的文獻(xiàn)；③實(shí)驗(yàn)研究中重復(fù)出現(xiàn)相同方劑的文獻(xiàn)；④臨床總有效率低于80%的文獻(xiàn)；⑤診斷為血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病，但合并有其它疾病的文獻(xiàn)；⑥民族醫(yī)藥治療血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病的文獻(xiàn)；⑦未記載方劑組成的文獻(xiàn)；⑧血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病的理論研究文獻(xiàn)。

1.3 處方錄入與審核

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5），第二人審核錄入數(shù)據(jù)源，對(duì)于漏錄的補(bǔ)錄，錯(cuò)錄的給予修正，保證錄入數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

利用軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析，具體包括：藥物頻次統(tǒng)計(jì)、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示、潛在藥對(duì)及新方分析。

2 結(jié)果

2.1 老年癡呆和血管性癡呆用藥頻次比較

通過(guò)“頻次統(tǒng)計(jì)”，得到治療AD與VD中藥使用頻次排在前20位的藥物，見(jiàn)表1。

由表1可以看出，排名前20位的中藥，其中13味為相同中藥，尤其前10味雖然排名先后不一，但藥味大體相同。7味非共用中藥分別為淫羊藿、肉蓯蓉、制首烏、白芍、益智仁、白術(shù)、黨參和枸杞子、天麻、半夏、桃仁、紅花、何首烏、郁金。

表1 AD與VD治療用藥頻次前20位的中藥比較

2.2 老年癡呆和血管性癡呆用藥性味和歸經(jīng)比較

由圖1可知，老年癡呆和血管性癡呆均以溫藥為主，寒性和平性分居第二和第三，但排序剛好相反；五味中以甘、苦、辛為主，但二者甘味和苦味排序剛好相反；用藥歸經(jīng)均以肝、心、脾經(jīng)為主，五臟歸經(jīng)排序保持一致。

2.3 老年癡呆和血管性癡呆常用藥物組合比較

以軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，將支持度設(shè)為“10”（表示至少在10首方劑中出現(xiàn)），置信度設(shè)為0.6，得到治療老年癡呆常用藥對(duì)14個(gè)，治療血管性癡呆常用藥對(duì)19個(gè)（表2）。同時(shí)，調(diào)整支持度后得到不同的二者方劑核心組方的網(wǎng)絡(luò)圖（圖2）。

由表2可知，支持度較高的藥物組合中有5個(gè)組合相同，用藥以化痰開(kāi)竅、活血通絡(luò)、健脾益氣為主；不同的藥物組合中，AD多為以茯苓為核心的藥物組合，多體現(xiàn)氣血雙補(bǔ)、健脾化痰方面，而VD多為以石菖蒲為核心的藥物組合，體現(xiàn)在化痰逐瘀、活血化瘀方面。由圖2可以看出，AD的核心組方為茯苓、川芎，而VD以遠(yuǎn)志、石菖蒲和川芎為核心。

2.4 基于熵層次聚類分析的AD、VD方劑中的潛在藥對(duì)及新方

圖1 AD與VD治療用藥四氣五味與歸經(jīng)比較

表2 AD與VD治療支持度為10的常用藥物組合頻次比較

根據(jù)采集的方劑數(shù)量，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，通過(guò)軟件集成的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合，挖掘得到能夠配伍治療AD、VD的潛在藥對(duì)和潛在新方。得到治療AD的潛在藥對(duì)16個(gè)，VD的潛在藥對(duì)26個(gè)，見(jiàn)表3；AD和VD治療潛在新方分別7個(gè)和13個(gè)（表4）。

3 分析與討論

近5年有效文獻(xiàn)中處方用藥頻次比較發(fā)現(xiàn)，排名前20的單味中藥中13味為AD和VD治療共用，分別為石菖蒲、茯苓、川芎、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸、黃芪、熟地、丹參、人參、甘草、地龍、赤芍、水蛭，內(nèi)寓開(kāi)心散、不忘散、佛手散、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四物湯、圣愈湯、當(dāng)歸芍藥散、芍藥甘草湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯等，主要體現(xiàn)了氣血雙補(bǔ)、化痰逐瘀的基本治則，提示虛瘀痰互結(jié)為二者的共有病機(jī)。頻次排名前5味中藥二者更是雷同，其中石菖蒲、川芎和當(dāng)歸完全一致，黃芪和人參雷同，茯苓和遠(yuǎn)志基本相當(dāng)，基本是開(kāi)心散、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、定志小丸組成，這與心主神明和心主神智的認(rèn)識(shí)一致。7味不同的中藥中，AD為淫羊藿、肉蓯蓉、白芍、益智仁、白術(shù)、黨參、制首烏，VD為枸杞子、天麻、半夏、桃仁、紅花、郁金和何首烏，前者體現(xiàn)了補(bǔ)腎填精、溫脾暖腎、健脾柔肝的治則，提示脾腎虧虛、精血不足是AD病機(jī)重心，這與AD多為髓消腦減，神機(jī)失用所致的認(rèn)識(shí)高度一致，《醫(yī)林改錯(cuò)》亦說(shuō)“年高無(wú)記性者，腦髓漸空”；后者體現(xiàn)了化痰熄風(fēng)、活血化瘀、滋腎補(bǔ)肝、解毒瀉濁的治則，提示痰瘀互阻、濁毒阻絡(luò)是VD的病機(jī)特點(diǎn)，這與多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“痰瘀互結(jié)、腦絡(luò)痹阻”為VD的主要病機(jī)認(rèn)識(shí)相一致[7-10]。

圖2 核心組方的網(wǎng)絡(luò)圖示

表3 用于熵層次聚類的治療AD、VD潛在藥對(duì)比較

表4 用于熵層次聚類的治療AD、VD潛在新方比較

用藥性味比較發(fā)現(xiàn)，二者均以溫藥為主，但AD以甘溫為首，苦溫和辛溫為次，再次為平性和寒性，但VD以苦溫為先，次為甘溫和辛溫，再次為寒性和平性。亦即AD以甘溫補(bǔ)益為主，VD以苦溫燥泄為先，提示正虛為AD的病機(jī)核心，而VD以痰瘀化熱為主要病機(jī)。歸經(jīng)比較分析發(fā)現(xiàn)，二者用藥均以歸肝經(jīng)為主，其次以此為心、脾和腎經(jīng)，這與“人之衰老，肝為先導(dǎo)”的認(rèn)識(shí)不謀而合，《靈樞·天年》中言：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅，目始不明”，二者高頻使用中藥芍藥柔肝亦是有力佐證。歸經(jīng)中以肝、心、脾三經(jīng)用藥為前三位，此三臟與血的生成、運(yùn)行和布散有關(guān)，“心主血”、“脾統(tǒng)血”、“肝藏血”，精血同源，所以血的化源充足、輸布正常、統(tǒng)藏得當(dāng)，則生精化髓充腦，髓海充盈則元神得養(yǎng)，若血的生化和運(yùn)行失當(dāng)，則無(wú)以化髓，可致髓海虧虛，元神失養(yǎng)而健忘，或血性遲滯，化瘀聚痰，日久釀毒，損傷元神亦可好忘成呆。因此，有學(xué)者認(rèn)為肝血虧虛可導(dǎo)致AD或VD[11-12]。

利用本軟件系統(tǒng)集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類等算法［13-14］，挖掘出治療AD潛在藥對(duì)和新方分別16個(gè)和7個(gè)，而VD的分別為26個(gè)和13個(gè)。大部分藥對(duì)與現(xiàn)有臨床醫(yī)家選用的藥對(duì)功效基本一致。但是，部分潛在藥對(duì)具有完全不同的新功效，如治療AD的膽南星_柴胡_郁金、桃仁_紅花_防己藥對(duì)和新方膽南星_柴胡_郁金_蔥白，治療VD的附子_田七_(dá)桂枝_大黃、山茱萸_肉蓯蓉_巴戟天_淫羊藿和新方附子_淫羊藿_肉桂_桂枝、肉蓯蓉_巴戟天_天麻_(kāi)山茱萸_淫羊藿等，這些新的藥對(duì)和新方為AD和VD治療提供了新的參考方向，但有效性有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。