中醫(yī)肝藏功能及其臟腑關(guān)系的研究進展＊

謝小崢，楊夢蝶，陳 健，蘇式兵

（上海中醫(yī)藥大學復雜系統(tǒng)研究中心 上海 201203）

長期以來，中國傳統(tǒng)醫(yī)學在治療疾病、緩解患者痛苦方面，發(fā)揮著重要作用。生物醫(yī)學領(lǐng)域新理論新技術(shù)迅速發(fā)展，為這座歷史悠久的中醫(yī)藥寶庫帶來了不少“新鮮空氣”。傳統(tǒng)理念的現(xiàn)代研究取得了一系列矚目成就，如青蒿素治療瘧疾、三氧化二砷治療白血病等。構(gòu)建傳統(tǒng)醫(yī)藥與現(xiàn)代研究之間的橋梁，賦予了中醫(yī)“肝藏”新的內(nèi)涵。根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，肝藏的功能可以概括為“主疏泄”和“主藏血”。中醫(yī)以整體觀為特征，因而，相關(guān)研究除除針對“肝藏”結(jié)構(gòu)與功能，“肝藏”為中心的“臟與臟”、“臟與腑”關(guān)系同樣重要。

本文從分子、細胞、組織、器官以及整體水平，綜述中醫(yī)“肝藏”結(jié)構(gòu)功能及其臟腑關(guān)系的研究進展，為進一步詮釋“肝主疏泄”、“肝主藏血”和“肝藏”相關(guān)臟腑關(guān)系提供依據(jù)。

1 肝主疏泄

《內(nèi)經(jīng)》最早提出“疏泄”一詞：“發(fā)生之紀，是謂啟陳。土疏泄，蒼氣達”。朱丹溪《格致余論·陽有余陰不足論》首次明確提出“肝主疏泄”：“司疏泄者，肝也”。近年來，“肝主疏泄”研究主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、心理應激、內(nèi)分泌和代謝等方面。可概括為調(diào)節(jié)情志、影響代謝及促進消化吸收等。

1.1 調(diào)節(jié)情志、影響代謝

《素問·舉痛論篇》云：“百病生于氣也”。肝主疏泄，指調(diào)暢全身氣機、促進氣機運動、協(xié)調(diào)各種生理活動的功能。疏泄不及，可見萎頓、抑郁等[1]，與現(xiàn)代抑郁癥類似。肝硬化[2]等肝病患者中，多存在焦慮、抑郁狀況，提示此類抑郁癥等情志問題與肝藏相關(guān)。“肝主疏泄”調(diào)節(jié)精神情志、影響代謝的生理學基礎(chǔ)，有多種觀點，包括邊緣系統(tǒng)論、激素論、應激反應論等。

根據(jù)邊緣系統(tǒng)論，“肝主疏泄”主要依賴腦邊緣系統(tǒng)發(fā)揮作用。邊緣系統(tǒng)包括扣帶回、海馬、下丘腦、杏仁核等，功能涉及多個系統(tǒng)。腦成像和尸檢都可以說明，扣帶回等結(jié)構(gòu)參與情緒調(diào)節(jié)[3]。首發(fā)抑郁癥患者，神經(jīng)細胞數(shù)目減少、細胞完整性缺失，完整神經(jīng)細胞能量攝取障礙[4]。動物實驗顯示，“肝主疏泄”與邊緣系統(tǒng)相關(guān)[5]。逍遙散等可以改善大鼠海馬的應激損傷[6]，說明中藥可通過調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)，發(fā)揮疏肝解郁之功效。

激素論認為肝藏通過影響激素發(fā)揮疏泄作用，與腦腸肽、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、性激素及其調(diào)節(jié)激素等相關(guān)。

腦腸肽是包括血管活性肽（作者補充英文全稱，VIP）、胃動素、瘦素、神經(jīng)肽Y（作者補充英文全稱，NPY）等在內(nèi)的多種肽類激素。這類激素既存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，又存在于胃腸道，可以調(diào)節(jié)精神狀態(tài)、影響消化。肝失疏泄，出現(xiàn)情志失調(diào)等精神癥狀，且常伴納呆、噯氣、腹脹等消化問題，故腦腸肽可能是“肝主疏泄”的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究的最多的是腸易激綜合征。患者易出現(xiàn)焦慮、便秘、腹瀉等癥狀，常辯證為肝失疏泄、脾失健運[7]，與多種腦腸肽相關(guān)。中藥方劑可以通過影響腦腸肽水平，改善其疾病癥狀[8]，比如柴胡疏肝散可以升高腸易激綜合征患者血清胃動素、瘦素等含量，緩解消化道癥狀[9]。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括兒茶酚胺和吲哚胺兩大類。兒茶酚胺包括多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素（E）。吲哚胺主要是5-羥色胺（5-HT）。喬明琦團隊測定了不同中藥對肝氣郁大鼠模型下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)前舒顆粒可以降低其下丘腦中E、DA、5-HT含量，上調(diào)NE含量[10]；疏郁膠囊可下調(diào)其胃、腸組織中5-HT K1A蛋白表達水平，降低其下游信號通路中cAMP含量及CREB磷酸化水平，發(fā)揮抗抑郁作用[11]。

肝臟是性激素主要的代謝器官。兒童中肝藏“疏泄失司”可導致雌激素異常分泌，出現(xiàn)兒童性早熟等現(xiàn)象[12]。成年肝硬化患者常伴有性激素水平紊亂，導致肝掌、蜘蛛痣等；激素代謝障礙，雄激素分泌減少，男性會發(fā)生乳房發(fā)育等女性化表現(xiàn)[13]。

應激反應也可能是“肝失疏泄”的生理基礎(chǔ)。極端或有害的刺激下，動物的循環(huán)、呼吸、消化及體溫調(diào)節(jié)等生命活動，會遠超出其正常的生理范圍[14]，稱應激。如肝火亢盛型高血壓患者，憤怒急躁時，應激反應可致病情加重。其肝失疏泄狀態(tài)與血管緊張素-II（Ang-II）和NE含量升高相關(guān)[15]。這種應激導致的NE升高，在大鼠模型中可以通過加味丹梔逍遙散緩解[16]。逍遙散疏肝解郁，亦可使慢性應激損傷大鼠的下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的陽性表達下調(diào)，部分恢復下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸負反饋功能[17]。在動物試驗中，應激可改變大鼠海馬金屬硫蛋白表達[18]，提示應激、肝、金屬硫蛋白之間關(guān)聯(lián)。人體金屬硫蛋白的合成主要在肝臟[19]，參與金屬離子代謝、解毒等過程，且與肝癌發(fā)生、分化等密切相關(guān)[20]。肝癌組織中多種金屬硫蛋白顯著低表達，與組織學分化程度和腫瘤分期呈負相關(guān)[21,22]。

1.2 促進消化吸收

《素問·經(jīng)脈別論》云：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋”。肝的疏泄功能有助于脾胃的升降和膽汁的分泌，以保持正常的消化、吸收功能。肝臟分泌膽汁，膽汁中含有膽鹽、膽固醇和卵磷脂等，可降低脂肪的表面張力，乳化脂肪。膽鹽指的是結(jié)合膽汁酸分別與鈉或鉀結(jié)合形成的鹽類，可促進脂肪消化產(chǎn)物的吸收，促進脂溶性維生素的吸收、激活胰消化酶、促進膽管中膽固醇的溶解[23]，可以參與肝纖維化。肝竇內(nèi)皮的窗孔結(jié)構(gòu)及其表達的肝脂酶，是保證肝臟脂質(zhì)代謝正常的關(guān)鍵。如肝疏泄失司、氣機郁滯，膏脂等精微物質(zhì)失于正常輸布和排泄，則成為病理性的脂濁痰濕[24]。臨床常見肝硬化患者，膽汁酸分泌降低，出現(xiàn)消化不良，發(fā)生胃腸動力改變，辯證肝郁氣滯，血瘀脾虛、肝胃不和[25]。

2 肝主藏血

“肝是藏血之臟”，指肝具有儲存血液、調(diào)節(jié)血量及防止出血的功能。肝藏，可以藏血、調(diào)血，更重要的是去廢生新，為機體罷極提供新的物質(zhì)基礎(chǔ)，因而“肝為罷極之本”。

王冰在注釋《素問·五臟生成篇》中寫道“肝藏血，心行之，人動則血停于諸經(jīng)，人靜則血歸于肝，肝主血海故也。”現(xiàn)代生理學證實：人靜臥時，肝臟血流量可增加25%，人體活動時，肝臟至少可提供1000-2000 mL血液來保證心臟排出量。肝臟還是大部分凝血因子合成的重要場所，主要通過清除活化的凝血因子、纖溶激活物及滅活肝素等多種方式使體內(nèi)凝血系統(tǒng)維持穩(wěn)定。肝臟發(fā)生疾病，止血及凝血相關(guān)蛋白的合成和降解必然受到一定影響，從而引起機體凝血系統(tǒng)失衡[26]。鐘飛認為中醫(yī)學肝藏血與現(xiàn)代醫(yī)學肝臟在物質(zhì)代謝中的作用之間存在著必然的聯(lián)系，肝為血氣化生之所，實質(zhì)是指肝為合成補充和代謝交換血液營養(yǎng)物質(zhì)的重要場所之一[27]。

因而，可以將“肝藏血”的功能歸納為：血流量大；與多種凝血因子、纖溶激活物、滅活肝素有關(guān)；與血液中物質(zhì)代謝交換緊密相關(guān)。

3 肝相關(guān)的臟腑關(guān)系

中醫(yī)藏象學說認為，圍繞五藏形成“心肝脾肺腎”五個系統(tǒng)，它們彼此相對獨立，又互相交織，互相作用。下面討論以肝藏為中心的主要臟腑關(guān)系。

3.1 肝與心之間的關(guān)系

王冰注《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》云：“肝藏血，心行之”。肝血充足，肝體得養(yǎng)，則肝之疏泄功能正常，使氣血疏通，血液不致瘀滯，有助于心主血脈功能正常進行。心與肝的關(guān)系，主要是主血和藏血、主神明與調(diào)節(jié)情志。

心臟泵血，在造成血液流動和血壓中起主要作用；而正常成人的肝，血流量約1500-1800 mL?min-1，占心輸出量的1/4，流速較緩，是重要的儲備血量來源，對調(diào)節(jié)血壓起到一定作用。兒童地中海貧血患者，心臟和肝臟嚴重鐵沉積[28]。成年人中，心血管疾病也與非酒精性脂肪肝相關(guān)[29]。心藏與肝藏對“血”的共同作用，不僅指現(xiàn)代“血液”，還指中醫(yī)的“血”。比如血府逐瘀湯多用肝經(jīng)藥，活血化瘀、行氣止痛,調(diào)節(jié)情志，臨床除了可治心絞痛[30]，更可應用于丹毒等血癥患者[31]。

在共同作用神志方面，心藏與肝藏的共同作用，多被用作治療包括失眠癥和情志疾病[32]。

3.2 肝與肺之間的關(guān)系

葉天士云：“人身氣機合乎天地自然，肝從左而升，肺從右而降，升降得宜，則氣機舒展。”肝升肺降，氣機調(diào)暢，則氣血流行，臟腑安和。肝藏、肺藏的關(guān)系主要體現(xiàn)于氣機升降和氣血運行。

“肝生于左，肺藏于右”的理論來自《內(nèi)經(jīng)》，因與解剖位置不符，多年來存在爭議。現(xiàn)認為，它描述的不是解剖特點，而是臟腑氣機升降的功能特點[33]。肺炎等肺部疾病治療，常用到“肝升肺降”的原理[34]。現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，肺炎發(fā)生時“肺-肝軸”[35]可以重要的免疫作用。而且肺炎鏈球菌引起的肺炎可使小鼠肝臟的維生素含量減少[36]。因而二者功能相互影響。

3.3 肝與脾之間的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)學和傳統(tǒng)醫(yī)學對“肝”與“脾”的認識不盡相同。中醫(yī)“臟腑肝”所對應的實體已發(fā)展到以“解剖脾”為代表的免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)；而“臟腑脾”所對應的實體則發(fā)展到以“解剖肝”為代表的大小消化腺，指的實際是脾[37]。另有一說，認為“臟腑脾”實為解剖上的胰腺[38]，“肝”“脾”‘胰’的指向，是一個歷史遺留的翻譯錯誤[39]。本文討論的是中醫(yī)傳統(tǒng)意義上的肝藏-脾藏關(guān)系的現(xiàn)代解釋。

肝主疏泄，脾主運化。“木能疏土而脾滯以行”（《醫(yī)碥·五臟生克說》）。又“脾主中央濕土，其體淖澤……其性鎮(zhèn)靜是土之正氣也。靜則易郁，必借木氣以疏之。土為萬物所歸，四氣具備，而求助于水和木者尤亟。……故脾之用主于動，是木氣也”（《讀醫(yī)隨筆·升降出入論》）。所以，脾得肝之疏泄，則運化功能健旺；脾氣健運，肝才能得以發(fā)揮正常的作用。肝與脾的關(guān)系具體體現(xiàn)在消化和血液兩個方面。

脾胃互為表里。“肝脾不和”、“肝胃不和”都能引起一系列消化問題。β-內(nèi)啡肽（β-EP）可以由大腦合成，分布于整個胃腸道，而肝胃不和慢性胃炎患者血清中β-EP水平低于正常人群。因而β-EP與脾胃與高級神經(jīng)活動有關(guān)，是肝與腦、脾、胃關(guān)聯(lián)的分子生物學依據(jù)，是“肝主疏泄，促進脾胃運化”的物質(zhì)基礎(chǔ)[40]。痛瀉要方[41]運用了調(diào)和肝脾的組方原則，可改善胃腸造影，促進胃腸蠕動和胃排空，降低胃的敏感性，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能[42]。

肝主藏血，脾主統(tǒng)血。脾之運化，賴肝之疏泄；肝藏之血，又賴脾之化生。肝脾相互協(xié)作，共同維持血液的生成和循行。肝臟和門靜脈系統(tǒng)可容納大量血液，當肝區(qū)血管收縮時可擠出數(shù)百毫升血液加入循環(huán)血量，因而肝可起儲血庫的作用。正常成人的肝血流量約1500-1800 mL?min-1，占心輸出量的1/4，對循環(huán)血量有明顯的調(diào)節(jié)作用，而脾臟作為血液豐富的器官，也在血液循環(huán)中起到重要的儲備作用。

中醫(yī)中的肝脾在血液中的作用并不止于此。臨床中，以“疏肝健脾”的方法治療失眠[43]等，都是利用肝脾在血液方面的互相影響。

3.4 肝與腎之間的關(guān)系

“主閉藏者，腎也；司疏泄者，肝也”（《格致余論·陽有余陰不足論》）。肝腎二者解剖位置相近，功能亦密不可分。現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)二者關(guān)系密切，比如，腎血管緊張素II最初就來源于肝血管緊張素原[44]。“肝腎同源”，主要表現(xiàn)在精與血之間相互滋生、相互轉(zhuǎn)化。故可以通過調(diào)補肝腎，治療生殖系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)疾病等。

男性早泄，女性不孕、卵巢早衰、多囊卵巢綜合征等生殖問題，多可以補益肝腎作為切入點。尤其“女子以血為本,以肝為先天”。肝藏通過調(diào)節(jié)女性“肝腎-天癸-沖任-胞宮”性生殖軸[45]，調(diào)節(jié)經(jīng)帶胎產(chǎn)，因而治療婦人病時，應兼顧調(diào)養(yǎng)兼顧肝腎。肝藏血主筋,腎藏精主骨,肝腎氣充則筋骨勁強。故傷科常用補益肝腎法治療強直性脊柱炎，甚至骨折[46,47]等骨病。調(diào)補肝腎的方法臨床應用十分廣泛靈活，內(nèi)外婦兒醫(yī)生皆有獨到應用，不局限于生殖病和骨關(guān)節(jié)病。

3.5 肝與膽之間的關(guān)系

“膽者，肝之腑，屬木，主升清降濁，疏利中土”（《醫(yī)學見能》）。可見膽腑亦具疏泄之功，但須賴肝氣疏泄而行其職。肝膽互為表里，經(jīng)脈互相絡(luò)屬。《類經(jīng)·臟象類》中提到，“肝氣雖強，非膽不斷，肝膽相濟，勇敢乃成”。二者位置毗鄰，功能相依。肝藏與膽腑在消化功能和精神情志活動方面關(guān)系密切。現(xiàn)代生理學發(fā)現(xiàn)，肝細胞能持續(xù)分泌膽汁，在非消化期，膽汁主要儲存于膽囊內(nèi)。進食后，食物及消化液可刺激膽囊收縮，將儲存于膽囊內(nèi)的膽汁排入十二指腸，膽汁可以促進脂肪的消化。

3.6 肝與腸之間的關(guān)系

腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合成門靜脈，收集消化道、脾、胰、膽囊的血液，攜帶豐富的營養(yǎng)物質(zhì)輸送入肝臟，稱門靜脈回流；肝的免疫調(diào)控機制，阻止來自腸道的有害物進入全身的血液循環(huán)。肝與腸的聯(lián)系主要包括對肝腸軸與腸道菌群、肝腸循環(huán)等方面。

腸道微生物導致的腸道微環(huán)境失衡，與肝硬化、肝纖維化、肝癌等均密切相關(guān)[48]。以肝硬化為例，有研究顯示，肝硬化患者較正常人，腸道菌群組成和豐富度均發(fā)生較大改變[49]，而腸道菌群失調(diào)引起的各種因素發(fā)生又可加重肝硬化,引起腸源性內(nèi)毒素血癥,導致自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥出現(xiàn)[50]。中藥方劑可以通過疏肝、調(diào)肝，影響腸道菌，改善腸道微生態(tài)，起到比較好的治療效果，如疏肝健脾湯治療乙型肝炎肝硬化腹水[51]、當歸芍藥散加味治療肝硬化[52]等。

“肝主疏泄”可以調(diào)節(jié)腦-腸軸上多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素及免疫因子變化，維持機體穩(wěn)定。“肝腸軸”包括腸道的機械屏障、化學屏障、微生物屏障和免疫屏障[53]。腸道黏膜屏障功能受損,致使腸道黏膜的通透性發(fā)生改變,從而腸道內(nèi)的細菌及其產(chǎn)物,通過門靜脈進入肝臟,引起肝臟固有免疫系統(tǒng)，如Kupffer細胞等，被腸道產(chǎn)物激活,釋放一系列炎性因子,這些炎性因子進一步造成腸道黏膜及遠隔器官損傷[54]。肝-腸循環(huán)（enterohepatic circulation）指經(jīng)膽汁或部分經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。膽汁酸、膽鹽作為腸-肝循環(huán)的重要組成，不僅參與營養(yǎng)物質(zhì)的消化代謝。膽汁酸作為一種信號分子和營養(yǎng)激索介導法尼醇X受體（FXR受體）參與機體的調(diào)節(jié)作用[55]。近期更有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌介導的膽汁酸代謝，可以通過影響NKT（natural killer T）細胞調(diào)控肝癌[56]。肝腸在代謝調(diào)節(jié)中有重要的共同作用近年受到廣泛關(guān)注，尤其是中藥如何通過影響腸道微生態(tài)，影響包括肝癌、肝纖維化等疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.7 肝與腦之間的關(guān)系

腦的生理病理，在中醫(yī)藏象學說中，統(tǒng)歸于心藏而分屬于五藏，但與肝藏、腎藏關(guān)系更為密切。肝主疏泄，調(diào)暢氣機，又主藏血。氣機調(diào)暢、氣血和調(diào)，則腦清神聰。在分子層面和影像學層面，都可以證實肝與腦之間存在聯(lián)系。

饑餓素（Ghrelin）是腦腸肽的一種[57]，可以通過降低TGF-IN表達和自噬調(diào)節(jié)肝纖維化，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進而影響進食和能量平衡[58]。顱腦MRI研究則在影像層面，說明腦小血管病圖像符合辯證分類，且多與肝藏相關(guān)[59]。而且，中醫(yī)作為重要的輔助療法，在腦卒中[60]等腦部疾病中，從肝論治，多有好的效果。

肝藏與膀胱、三焦、女子胞等的功能，內(nèi)容已合并在其他章節(jié)。臨床上，以中醫(yī)整體觀和辨證論治為指導，考慮多臟器的情況也非常常見，比如肝脾腎同治、心肝脾腎同治等。肝藏的疏泄、藏血功能，與其相關(guān)臟腑關(guān)系互相影響，在生理和病理中起重要作用。

4 問題與展望

本文以肝的功能為綱，遵循整體觀的思路，結(jié)合臟腑間關(guān)系，整理了近年來，對肝主疏泄、肝主藏血功能及其臟腑相關(guān)性的研究。現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)為傳統(tǒng)中醫(yī)注入了新的活力。分子、細胞、動物、臨床實驗、影像、數(shù)據(jù)分析等方法應用于疾病研究，多角度認識肝藏的機理。腦腸肽、腸道菌等在中醫(yī)藥中的研究得到了極大豐富。中醫(yī)和西醫(yī)在理論和方法技術(shù)上的融合仍存在較多問題。中醫(yī)基于整體觀，西醫(yī)源于還原論，發(fā)揮中醫(yī)藥的診治特色，中西醫(yī)優(yōu)勢互補尤為重要。同時，中醫(yī)的客觀化仍需進一步研究，比如如何量化中醫(yī)理論中的臟象理論和臟腑關(guān)系？動物模型如何準確模擬中醫(yī)證型？細胞和動物實驗中如何解釋辯證論治、七情六氣？辨證施治和量化、標準化如何協(xié)調(diào)？治療的評價標準如何規(guī)范？中醫(yī)現(xiàn)代化道路任重道遠，勢在必行。推陳出新、革故鼎新才能歷久彌新，中醫(yī)肝藏研究還有很長的路要走。