重癥患者使用利奈唑胺導致血小板減少癥的治療過程中藥學監護作用

陳 力 劉利艷

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)是淋巴瘤常見的病理亞型，僅次于彌漫性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)，位居第二位，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 22%[1]。治療方案主要是以全身治療為主[2]。免疫調節劑來那度胺聯合利妥昔單抗越來越多地應用于治療方案中[3-5]，但化療藥物在治療疾病的同時帶來的副作用亦不容小覷。本文通過對1例濾泡淋巴瘤患者化療后出現感染的藥學監護，探討腫瘤化療后出現感染后對抗感染藥物的選擇以及可能出現的不良反應，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例報道

患者，男性，36歲，主因“濾泡性淋巴瘤化療后5天，發熱、胸悶3天”于2017年2月20日入院，外院行R-CTX+VDS方案化療1周期、RR方案(利妥昔單抗 0.6 ivgtt d1+來那度胺 25 mg po d1-14)化療2周期，2017年2月17日出現發熱，最高體溫39.5 ℃，伴咳嗽，咳少許黃膿痰、胸悶、活動后氣促，2017年3月5日出現昏迷，血氧飽和度下降。氣管插管后轉至我院重癥醫學科繼續治療。患者平素身體健康狀況一般。無高血壓病、心臟病、糖尿病等慢性疾病病史。否認肝炎、否認結核病等傳染病病史。無藥物食物過敏史以及其他接觸物過敏史。體格檢查：T：39.4 ℃，P：102次·min-1，R：21次·min-1，BP：108/60 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高：165 cm，體重：未測，體表面積：1.67 m2，KPS：70分。營養中等，神志清楚。雙肺可聞及干、濕羅音，未聞及胸膜摩擦音。入院診斷：①濾泡性淋巴瘤ⅣB期；②肺部感染；③急性呼吸衰竭。

1.2 主要用藥經過

患者外院就診時先后給予比阿培南0.6 g q12h 7天、去萬古霉素800 mg q12h 4天、萬古霉素100 mg q12h 2天 、莫西沙星400 mg qd 2天 、左氧氟沙星0.6 g qd 4天、卡泊芬凈50 mg qd 10天抗感染和對癥支持治療。患者體溫高峰下降，胸悶、氣促癥狀無改善，2017年3月5日出現昏迷，血氧飽和度下降。給予面罩吸氧，血氧飽和度為50%～80%(氧濃度80%)，遂轉入我院重癥醫學科，經氣管插管轉至我院重癥醫學科繼續治療。入院后第1天(3月5日)繼續給予機械輔助通氣，血氧飽和度85%(呼吸機輔助通氣，P/C模式，氧濃度100%)，同時給予美羅培南1.0 g q8h、利奈唑胺600 mg q12h和卡泊芬凈50 mg qd進行治療，入院第7天(3月12日)患者血小板降至為PLT 60×109/L，臨床藥師建議將利奈唑胺更換為萬古霉素，考慮患者感染較嚴重，再綜合其腎功能情況，建議給予萬古霉素1.0 g q8h，同時給予輸注血小板生成素15 000 U qd，密切監測血小板的變化和肝腎功能。入院第15 d(3月19日)患者血壓120/80 mmHg(不需要血管活性藥物)、血氧飽和度上升至98%(吸氧濃度35%)，患者成功脫機，脫機后患者血氧飽和度95%，血小板上升至150×109/L，WBC 4.53×109/L，Hb 88 g/L，N% 71.8%。復查血常規、肝腎功能正常后于入科第17天轉至普通病房。

2 藥學監護

2.1 入重癥醫學科初始治療方案評估

患者診斷為濾泡性淋巴瘤，診斷明確，使用利妥昔單抗 0.6 ivgtt d1+來那度胺 25 mg po d1-14方案化療，本次為第二次化療后5天，出現發熱、胸悶3天，為淋巴瘤化療后出現中性粒細胞缺乏導致的發熱。由于免疫功能低下，相關指南示[6]：在我國中性粒細胞缺乏伴發熱患者中，能夠明確感染部位者54.7%，最常見的感染部位是肺。該患者出現血流動力學不穩定(需要使用血管活性藥)、出現肺部浸潤或低氧血癥，根據指南[6]中性粒細胞缺乏伴發熱患者的危險度分層，該患者危險度屬于高危。高危患者靜脈應用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。該患者先后使用過氟喹諾酮類藥物、碳青霉烯類和糖肽類藥物，存在多重耐藥菌的可能，應考慮覆蓋多重耐藥菌，該患者初始治療方案為美羅培南1.0 g q8h、利奈唑胺600 mg q12h用藥方案合理。該患者外院GM試驗陽性，應考慮抗真菌治療[7]。可選擇的抗真菌藥物為伊曲康唑200 mg q12h、卡泊芬凈50 mg qd或伏立康唑(6 mg/kg，q12h)等，臨床醫生考慮該患者肝功能異常，選擇了對肝功能影響較少的卡泊芬凈，藥物選擇合理。

2.2 患者血小板降低的藥學監護

針對該重癥患者血小板降低情況，本文作者查閱了大量相關文獻和資料。該患者在入院第7天血小板下降至 60×109/L，綜合該患者病史，其血小板下降可能原因有：①患者使用利妥昔單抗 0.6 g ivgtt d1+來那度胺 25 mg po d1～14方案化療后，兩藥物均有中性粒細胞、血小板下降的不良反應[8-9]。化療出現骨髓抑制最嚴重期為9～12天，該患者血小板為60×109，恰好為化療后第12天。②利奈唑胺導致血小板下降。盡管說明書和有關文獻報道利奈唑胺導致的骨髓抑制如血小板減少主要發生在用藥后2周左右時間，但仍然有文獻報道其在該用藥時間前亦能導致血小板的減少[10]。③血小板消耗：血小板壽命縮短、過早破壞或消耗過多，導致外周血中血小板減少。④感染相關血小板減少：常見于病毒及細菌感染，該患者使用全覆蓋可能存在感染的病原菌的抗菌藥物7天，其感染未控制的可能性較小。臨床藥師與臨床醫師溝通后，考慮利奈唑胺導致的血小板下降的可能性較大，建議更換抗陽性菌的抗菌藥物，將利奈唑胺更換為萬古霉素，劑量為1 g，q8h，同時建議升血小板處理，輸注血小板生成素15 000 Uqd，觀察血小板上升情況。

3 討論

血小板是血細胞重要組成部分，它參與凝血過程，在ICU危重患者中，血小板降低是最常見的臨床現象之一，其原因是多方面的，包括免疫性或非免疫性血小板破壞、血液稀釋、血小板隔離或血小板產生減少。在危重患者中血小板減少癥的發生率在19%～63%，有研究表明血小板減少癥是獨立于疾病嚴重程度的預示ICU患者死亡的一個重要危險因素[11]。及時糾正血小板數量對患者生存有獲益。

有研究報道相關性血小板減少癥(定義為血小板低于正常值)的發生率為28～32%，利奈唑胺平均使用時間為19.1天[12]。基礎血小板值是導致血小板減少至異常的獨立危險因素，說明使用利奈唑胺后發生嚴重血小板減少與基礎血小板值密切相關，并根據篩選切點值，得出基礎血小板≤204×109/L的患者血小板減少至異常的發生率(48/121，39.7%)遠高于其他患者(11/87，12.6%，P=0.000)，也有研究顯示[13]，對于危重癥患者，使用利奈唑胺時需要警惕血小板減少癥的發生，尤其是在血小板基線值<200×109/L、腎功能不全(Ccr<50 mL·min-1)和APACHE II≥20分的患者，在用藥過程中和停藥后都應密切監測血小板計數。本病例患者基礎血小板值為118×109/L，其導致嚴重血小板減少可能性大，在使用利奈唑胺的前后都應監測血小板值。臨床藥師建議更換抗陽性菌藥物，依據合理可靠。

綜上所述，對患者用藥全程進行監護，并對患者在治療過程中出現的血小板降低進行及時分析，并與臨床醫師充分溝通，及時更換了抗菌藥物并給予升血小板對癥支持治療，糾正了患者血小板降低情況。最后患者經過治療后病情平穩后出院。