非甾體抗炎藥防治阿爾茨海默病的研究進展＊

臧永紅，張 晶，李思遠，徐元杰，楊 華

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又稱老年癡呆，是一種以進行性記憶障礙和認知功能下降為特征的神經退行性疾病，AD的病理性特征主要是在中樞神經系統老年斑 （senile plaque，SP）形成、神經纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFT）、神經元丟失。此外，在AD患者的大腦中小膠質細胞的活化和炎癥反應在發病機制中也起著重要作用，大量已知的炎癥因子參與AD的病理炎癥損傷過程［1］，如前列腺素 （prostaglandins，PGs）、 正五聚蛋白（pentraxins）、生長因子（growth factors）、補體成分（complement components）、化學因子（chemokines）、蛋白酶 （proteases） 蛋白酶抑制劑（protease inhibitors）、黏附分子（adhesion molecules）和自由基（free radical），上述炎癥因子在AD發病中的作用支持了AD的炎癥病因假說。長期服用常規劑量非甾體抗炎藥 （nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）的類風濕性關節炎患者，AD的發生率明顯降低；流行病學資料也顯示，長期應用NSAIDs可降低AD發病率。但也有研究表示，NSAIDs的使用會加重AD的病情或是增加AD的患病風險。那么，NSAIDs對于AD的防治是否具有積極的作用，而這種防治作用是否與NSAIDs的使用時長、種類、時機以及AD相關基因存在著關聯性？因此，該文就目前神經炎癥與AD之間的關聯，NSAIDs防治AD的相關研究進展做一簡要綜述。

1 神經炎癥與阿爾茨海默病相關性

在新AD診斷標準中，將生物標志納入到AD的診斷標準中，根據所測量的生物學特性，可以把現在廣為研究的AD生物標記物分為兩大類：其中一類即腦內Aβ沉積相關的生物標記物。目前，AD發病的分子學基礎雖然還不是很明確，但由Aβ的異常沉積引發的神經免疫炎癥在AD神經變性過程中起著核心作用，是AD中炎癥反應的激發因子，它通過持續地激活炎癥修復機制將正常情況下的急性炎癥反應轉變為慢性的炎癥損傷［2］。Aβ是小膠質細胞激活的始動因素，被激活的小膠質細胞能夠釋放炎性因子和神經元毒性介質導致神經元損傷［3］。另外，異常沉積的Aβ沉積能刺激小膠質細胞的活化，但是只有小分子量的Aβ寡聚體才能介導小膠質細胞的活化。同時Aβ沉積并不是激活小膠質細胞的首要條件，只有具有β轉角結構的Aβ能與小膠質細胞表面的蛋白相互作用，最終激活小膠質細胞，而具有β折疊結果的Aβ則不能［4］。AD患者腦中的細胞因子持續增多主要是由激活的小膠質細胞產生的。主要包括白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6 （interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，這些免疫因子共同參與了AD的炎癥進程［5-8］。AD患者腦中的Aβ能夠直接激活星形膠質細胞，而激活的星形膠質細胞能釋放炎性介質，并產生細胞因子和神經毒性物質，導致局部的組織損傷、損害神經元，而且還能誘導小膠質細胞活化［9］。Aβ主要是與星形膠質細胞表面受體互相作用，通過信號傳導通路激活星形膠質細胞誘導神經毒性物質的釋放，導致AD神經炎癥的發生。被激活的星形膠質細胞還能夠產生活性氧介質，誘導Aβ產生神經毒性作用，從而激活了細胞因子，增加了Caspase-3的活化，加速細胞凋亡［10］。

2 非甾體抗炎藥抗阿爾茨海默病的臨床前研究

2001年，Weggen等第一次報道，將NSAIDs的保護作用與其降低Aβ分泌的能力聯系起來［11］，其中吲哚美辛和雙氯芬酸可以顯著抑制Aβ1-42的分泌，而萘普生不能抑制Aβ1-40或者Aβ1-42的分泌。在Swedish型APP高表達的小鼠神經細胞中檢測非選擇性 NSAIDs 和選擇性 NSAIDs［12］，結果證實了氟比洛芬和舒林酸具有降低Aβ1-42的能力［13］。但是發現塞來昔布能夠增加Aβ1-42的分泌［14］，在臨床試驗中塞來昔布也會加重 AD 和 MCI患者的病情［15，16］。 除NSAIDs降低Aβ分泌的相關研究外，很多研究表明，部分 NSAIDs 能夠干擾 Aβ 的聚集［4，17］，因為具有神經毒性且可使血管壁淀粉樣病變的是聚集態的Aβ，而非游離態［4］。利用熒光光譜學和電鏡技術研究了體外NSAIDs對Aβ聚集的影響，結果顯示，所有研究的藥物都劑量依賴性地抑制Aβ形成和伸展。而且，還劑量依賴性地使已形成的Aβ脫穩定化。這些NSAIDs的活性順序為：布洛芬≈舒林酸≥甲氯那酸鈉鹽＞阿司匹林≈酮洛芬≥氟比洛芬≈雙氯酚酸＞萘普生≈吲哚美辛［18］。

3 非甾體抗炎藥對阿爾茨海默病的治療作用

最初，使用NSAIDs治療AD取得了良好的效果，臨床試驗中，使用正常劑量的吲哚美辛（100～150 mg）與安慰劑組相比，顯著減緩了認知能力的衰退［19］。 聯合使用吲哚美辛（100 mg/d）和奧美拉唑（20 mg/d），減緩了認知能力的衰退［20］。 聯合使用二氯酚酸（50 mg/d）和米索前列醇［21］，但是退出率在二氯酚酸組仍很高，提示AD患者無法承受正常劑量二氯酚酸的治療。

與非選擇性NSAIDs相比，COX-2抑制劑對于AD的治療效果甚微。塞來昔布對于AD患者的認知能力和生活質量無明顯提高作用［22］。羅非昔布和萘普生在減緩認知能力衰退的臨床試驗中，羅非昔布組甚至比安慰劑組認知能力的衰退速度還要快（ADAS-Cog）［23］。 另一個羅非昔布的臨床試驗中，羅非昔布組與安慰劑組沒有明顯的不同［24］。使用R-氟比洛芬治療輕中度AD患者的臨床試驗，產生的也是陰性結果［25］。

4 非甾體抗炎藥對阿爾茨海默病的預防作用

在對1457例MCI患者使用羅非昔布的臨床試驗中，羅非昔布組在AD的轉化率方面明顯高于與安慰劑組（羅非昔布組 6.4%，安慰劑組 4.5%）［26］。另有臨床試驗顯示，受試者計劃服用三氟柳18個月，與安慰劑組相比三氟柳組在降低AD轉化率和減緩認知衰退方面都有明顯效果［27，28］。使用塞來昔布的臨床試驗中，塞來昔布能夠明顯改善行為和語言記憶能力［27］。對 2528 名認知正常的老人（＞70 歲）分別使用萘普生、塞來昔布和安慰劑的實驗結果顯示，萘普生組和塞來昔布組與安慰劑組相比都增加了AD的患病率［29］。治療結束2年后，采用MMSE檢測，給藥組也比安慰劑組得分低；4年后發現萘普生組與安慰劑組相比，萘普生對67%的老年人起到了保護作用［30］。

NSAIDs的這種保護作用與使用NSAIDs的時間成正比。長期使用NSAIDs的患AD的概率要顯著低于短期使用［1］。此外，AopE ε4基因也能夠影響NSAIDs的保護作用。一個包含3229名受試者（＞65歲且無癡呆癥狀）歷時10年的試驗中發現，在NSAIDs的使用者中只有攜帶AopEε4基因的AD的發病率會下降［31］。NSAIDs的使用種類會影響NSAIDs的保護作用。對于“鹿特丹”試驗的結果進行重分析時發現，能夠降低Aβ1-42的NSAIDs（布洛芬、舒林酸、氟比洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛）可以有效地降低AD的發病率，使用非阿司匹林類NSAIDs能夠明顯降低認知能力下降的概率［32］。NSAIDs的使用時機會影響NSAIDs的保護作用。NSAIDs能夠在起始階段推遲AD的發生，對于年輕一些的受試者能夠降低AD的發病率，而對于老年受試者，AD已然發生，使用NSAIDs只能起到相反作用［4］。

綜上所述，目前，從基因層面到細胞層面的研究結果均表明神經炎癥與AD的發生發展有著密不可分的關聯。此外，流行病學以及臨床前研究都進一步證明了神經炎癥在AD發生過程中發揮了重要的作用，同時亦證明了NSAIDs防治AD的有效性，但臨床研究的結果卻不容樂觀。神經炎癥是AD發生的誘因還是AD的伴生結果？既然神經炎癥與AD關系密切，那么臨床上NSAIDs的抗炎作用為何沒有作用？分析其中原因可發現，臨床試驗的高度復雜性，如年齡差別、疾病病程、NSAIDs種類等都可能影響了最終治療結果的真實性。因此，目前臨床試驗中的陰性結果還不足以否定NSAIDs對于AD的防治效果。

基于該文的文獻調研可為后續的研究提供些許啟示，比如NSAIDs的給藥時長與防治AD的作用呈正相關；AD相關的突變基因能夠影響NSAIDs的防治效用；NSAIDs的種類也會影響其對AD的防治作用，主要原因在于COX-1主要表達于神經膠質細胞，而COX-2則主要表達于椎體神經元；此外，NSAIDs的使用時機也是實驗中不得不考慮的一個重要環節。總之，NSAIDs對于AD的防治仍然未有定論，但隨著研究的深入，終將能夠明確NSAIDs在防治AD過程中的作用及其機制。