磁共振成像聯合血清缺氧誘導因子-1診斷新生兒缺血缺氧性腦病的價值

盧林民,宋學棟,羅 寧

新生兒缺血缺氧性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy， HIE)病死率和致殘率極高，其主要病理表現為腦水腫和腦細胞壞死，早期診斷和及時有效的干預是改善患兒預后的前提條件。目前，HIE的主要診斷方案以臨床表現為主，輔助以腦電圖、B超、CT、磁共振成像(MRI)等醫技檢查。既往報道指出，由于MRI軟組織分辨率高，對腦水腫、腦出血和腦梗死敏感，對HIE的評估準確性較其他影像學手段應用優勢更為突出；加之MRI無輻射，安全性高，尤其適用于新生兒顱內疾病的臨床診斷[1]。目前，其主要應用瓶頸在于對輕度HIE的臨床檢出率不理想[2]。眾所周知，血清學標志物的聯合應用可增加臨床診斷的準確性。本研究探討MRI聯合血清缺氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1， HIF-1)對HIE的診斷價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取柳州市婦幼保健院2014年12月—2016年12月收治的HIE 163例，男88例，女75例；日齡1～5(3.5±0.7)d。納入標準：①經臨床和影像學綜合確診為HIE；②MRI資料齊全，且留有外周血血清樣本。排除標準：①自身免疫性疾病；②高膽紅素血癥；③先天性遺傳病；④急性重癥感染患兒；⑤發育不全等。臨床診斷與分度標準：根據中華醫學會兒科學分會新生兒學組提出的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[3]分為輕度59例，中度60例和重度44例。

1.2診斷方法

1.2.1MRI診斷方法：采用菲利浦1.5磁共振成像儀，應用快速自旋回波序列獲取 T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列圖像。腦水腫、腦梗死、腦缺血、腦出血等結果判斷參照中華醫學會兒科學分會新生兒學組提出的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》。MRI分度[4]：①輕度：皮層(下)白質T1WI條狀、點狀高信號，或皮層下“雪花”狀高信號區，伴或不伴蛛網膜下腔少量出血；②中度：深部白質點狀T1WI稍高信號，腦室邊緣條狀高信號，并伴局限性腦水腫；③重度：除有中度表現外，出現基底節區及丘腦T1WI高信號，正常髓鞘化障礙，或彌漫性腦水腫，或明顯腦出血信號等等。

1.2.2HIF-1檢測方法：本研究納入患兒均有血清儲備，采用全自動生化免疫分析儀(德國貝克曼庫爾特，型號：AU5800)和酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(上海杜橋生物科技有限公司)測定血清HIF-1水平。

2 結果

2.1MRI對HIE不同嚴重程度的檢出率 MRI的總檢查率為98.8%，漏診2例均為輕度病例，與臨床分度的符合率為71.2%，其中符合度差的病例主要是輕度和中度患者。見表1。典型MRI病例見圖1～3。

表1 163例缺血缺氧性腦病患兒臨床診斷分度與MRI分度比較

2.2MRI對顱內出血的檢出率 本組共163例患者，顱內出血57例，檢出率為35.0%。以主要出血部位進行統計，MRI對合并顱內出血的檢出率為73.7%。見表2。

2.3HIE患兒不同臨床分度和類型與HIF-1的關系 隨著HIE臨床分度的加重，患兒血清HIF-1水平逐漸增高，其中中度高于輕度，重度高于中度(P<0.01)。不同病變類型血清HIF-1水平明顯不同(F=288.351，P<0.05)；合并基底節損傷高于單純腦水腫，合并顱內出血高于合并基底節損傷(P<0.05)。見表3。

表2 57例缺血缺氧性腦病患兒顱內出血的MRI檢出結果比較

表3 不同臨床分度和類型缺血缺氧性腦病患兒血清HIF-1水平比較

注：與輕度腦水腫比較,aP<0.05，與中度腦水腫比較,cP<0.05，與單純腦水腫比較,eP<0.05，與合并基底節損傷比較,gP<0.05

2.4中重度HIE和合并腦出血者血清HIF-1水平的診斷價值 根據ROC曲線分析可以得知，HIF-1最佳工作點分別為2.585 ng/ml和3.015 ng/ml。以該工作點為標準，血清HIF-1診斷中重度HIE的敏感性為0.600、特異度為0.528；診斷腦出血的敏感度為0.660、特異度為0.575；以血清HIF-1≥2.585 ng/ml為中重度HIE，以HIF-1≥3.015 ng/ml為顱內出血患者，與MRI聯合診斷，與臨床分度的符合率為82.2%，對顱內出血的診出率為84.2%，二者均有升高。見圖4。

圖4 血清HIF-1水平診斷中重度缺血缺氧性腦病和腦出血的ROC曲線

3 討論

HIE的主要病因是圍生期窒息，其病理基礎為腦缺氧，ATP供給不足，導致神經細胞通透性改變，引發腦水腫、腦缺血和神經元壞死，甚至損傷腦實質，誘發腦出血。腦水腫和腦出血的嚴重程度直接關系到HIE嚴重程度[4]。MRI分辨率高，對腦水腫、腦缺血等敏感性高，且具有無創、無輻射的優點，部分學者指出借助于MRI重復測量，可較好的分析缺血缺氧性腦病的演變過程，對HIE的病理研究意義重大[5-7]。

本研究結果顯示，MRI對HIE總檢出率為98.8%，僅有2例輕度病變發生漏診，與國內相關報道一致[8-9]，均證實MRI針對HIE具有極高的準確性，MRI能夠清晰、準確地顯示顱腦解剖結構，顱內物質能量代謝障礙、神經元損傷以及腦髓鞘化形成均有相對典型的MRI特征。本研究結果顯示，MRI分度與臨床分度的符合率僅71.2%，進一步分析結果顯示，MRI重度與臨床重度的符合率高達97.7%，考慮符合度差的主要是輕度和中度患者。本研究中顱內出血率為35.0%，MRI檢出率為73.7%。與武建利等[10]研究結果一致，提示MRI對顱內出血的敏感性不夠理想。輕中度HIE的腦動脈供血薄弱區域主要是分水嶺區，即大腦前、中動脈即大腦中后動脈交界區，一旦發生腦損傷，該地區最容易發生缺血性病變，隨著病情進展，才會出現腦萎縮和膠質增生，一旦發生明顯的軟組織病變，提示病情已發展到了嚴重階段[11-13]。MRI對顱內出血敏感性相對較差，而對軟組織病變敏感性高，這可能是其對重度HIE診出率高，但對輕中度HIE缺乏敏感性的重要原因之一。

分子生物學病理診斷技術的發展有效地提高了疾病的診斷效率[14-15]，血清學標志物和影像學聯檢的方法是提高疾病診斷準確性的一個重要措施。研究表明，血清學標志物的出現往往先于組織學病變，能夠在疾病早期或輕度病變時發現危險信號，彌補了MRI診斷輕度和中度病變的局限性[16-18]。HIF-1是目前已知的最關鍵缺氧感受因子之一，在腦缺氧的情況下，可激活100多種下游因子的表達。柳宇等[19]指出，適量HIF-1可通過促進血管生成，神經元再生及抵抗神經元凋亡等作用緩解缺血缺氧性損傷；而在某些病理條件下，HIF-1大量生成，刺激白介素1(IL-1)、IL-6及腫瘤壞死因子α等炎性介質的釋放，可能誘發瀑布級聯反應，故對各種以缺血缺氧性損傷為病理基礎的疾病均有較高診斷價值。文獻報道，在全腦缺血、局灶性腦缺血及新生兒腦缺血模型中均發現HIF-1的高表達，并證實其水平與發病程度密切相關[20-21]。

本研究ROC分析結果顯示，血清HIF-1水平對中重度HIE和腦出血均有較好的鑒別價值，與MRI聯合診斷，HIE和腦出血診斷符合率均有升高。證實血清HIF-1具有良好的應用前景。需要注意的是，HIF-1還具有一定的時相性，在腦缺血缺氧性損傷大鼠模型的研究中，有學者發現缺氧6～24 h，HIF-1呈明顯升高的趨勢，36 h后開始下降，48 h后可能低于檢測限；而在48 h后，HIF-1可能再次升高并持續數天[22]。因此，HIF-1的應用還需考慮到發病時間，本研究得出的最佳工作點并不具有普遍適用性，還需要與檢測時間關聯，做更加嚴謹的研究。

綜上所述，MRI診斷與血清HIF-1水平聯合檢測HIE可提高診斷效能，彌補MRI對輕度HIE和腦出血診斷的不足。

[1] Dixon B J, Reis C, Ho W M,etal. Neuroprotective Strategies after Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy[J].Int J Mol Sci, 2015,16(9):22368-22401.

[2] 徐恒昀,曹和濤,徐金標,等.新生兒缺血缺氧性腦病CT及MRI診斷比較[J].中國CT和MRI雜志,2015,13(1):32-35.

[3] 中華醫學會兒科學分會新生兒學組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準[J].2005,43(8): 584.

[4] 郭本樹,吳耀賢,楊丹.新生兒缺血缺氧性腦病MRI分度診斷及相關性分析[J].罕少疾病雜志,2016,23(4):8-11.

[5] 賀潔宇,譚長連.新生兒缺氧缺血性腦病的MRI研究進展[J].國際兒科學雜志,2012,39(1):23-26.

[6] Varghese B, Xavier R, Manoj V C,etal. Magnetic resonance imaging spectrum of perinatal hypoxic-ischemic brain injury[J].Indian J Radiol Imaging, 2016,26(3):316-327.

[7] Wintermark P, Hansen A, Warfield S,etal. Near-Infrared Spectroscopy versus Magnetic Resonance Imaging To Study Brain Perfusion in Newborns with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Treated with Hypothermia[J].NeuroImage, 2014,85(1):287-293.

[8] 李好鵬,高繼勇,姜智南.新生兒缺血缺氧性腦病的MRI表現臨床價值分析[J].醫學影像學雜志,2013,23(4):601-602.

[9] 孟琳琳,王青,王芳,等.新生兒缺血缺氧性腦病的MRI表現[J].中國中西醫結合影像學雜志,2014,12(1):47-50.

[10] 武建利,劉振茂. 磁共振影像與CT對于新生兒缺血缺氧性腦病影像診斷分析[J].中國婦幼保健,2013,28(23):3847-3849.

[11] 員聰敏.納洛酮治療新生兒缺血缺氧性腦病20例療效觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志,2012,15(7):1065.

[12] 劉學榮,賀杰.螺旋CT檢查在新生兒缺血缺氧性腦病中的應用[J].中國醫藥科學,2013,3(16) :101-102,111.

[13] Dixon B J, Reis C, Ho W M,etal. Neuroprotective Strategies after Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy[J].Int J Mol Sci, 2015,16(9):22368-22401.

[14] Jose A, Matthai J, Paul S. Correlation of EEG, CT, and MRI Brain with Neurological Outcome at 12 Months in Term Newborns with Hypoxic Ischemic Encephalopathy[J].J Clin Neonatol, 2013,2(3):125-130.

[15] Massaro A N, Jeromin A, Kadom N,etal. Serum Biomarkers of MRI Brain Injury in Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy Treated With Whole-Body Hypothermia: A Pilot Study[J].Pediatr Crit Care Med, 2013,14(3):310-317.

[16] 龔小偉. 血清脂聯素在新生兒缺血缺氧性腦病中的診療價值[J].中華全科醫學,2014,12(1):90-92.

[17] 楊維秀.新生兒缺血缺氧性腦病61例臨床分析[J].中國當代醫藥,2011,18(21):73,76.

[18] 盧雨欣,江雯,林艷,等.血清tau蛋白水平與新生兒缺血缺氧性腦病的嚴重程度并與神經發育預后相關研究[J].中國兒童保健雜志,2015,23(11):1142-1146.

[19] 柳宇,崔毓桂,冒韻東. 缺氧誘導因子在細胞能量代謝中的作用[J].醫學研究生學報,2014,27(5):542-545.

[20] 張會玲,李世英,李崢,等. 缺血預適應對局灶性腦缺血再灌注大鼠皮質區低氧誘導因子-1α和血管內皮生長因子表達的影響[J].醫學研究生學報,2015,28(7):701-705.

[21] 張曉莉,賈天明,杜開先,等.不同劑量左甲狀腺素對缺氧缺血性腦損傷新生大鼠腦組織HIF-1α表達的調節[J].中國兒童保健雜志,2014,22(7):702-704,708.

[22] 王輝輝,馬龍先.缺氧誘導因子-1α在缺血缺氧性腦損傷中作用的研究進展[J].南昌大學學報:醫學版,2014,54(10):98-101.