術前強化劑量阿托伐他汀口服對心肌梗死患者PCI術后無復流、心功能及預后的影響

勞翼，張勁，馮力，袁勇，張勵庭，黃炫生，李明星

(中山大學附屬中山醫院，廣東中山 528400)

急性心肌梗死的發病機制為冠狀動脈堵塞所引起的心肌持續性缺血、缺氧，從而發生壞死，屬于心血管系統的常見病與多發病。有研究[1]顯示，近年來我國每年新發急性心肌梗死病例超過50萬，患病人數超過200萬，且發病年齡呈現年輕化，嚴重影響人們的健康。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)可以迅速地開通堵塞相關血管，恢復心肌血流供應，是目前臨床上治療急性心肌梗死的主要方法。然而近年來發現，有部分接受PCI治療的心肌梗死患者在梗死相關血管開通后會出現無復流現象，即心外膜閉塞解除后心肌組織仍未實現血流灌注，影響心肌血流供應和心臟功能恢復[2]。如何降低PCI術后無復流發生率，改善急性心肌梗死患者預后是臨床的重要課題。阿托伐他汀是臨床上常用的降脂藥物，同時還具有調節血管內皮細胞、抑制血小板聚集等作用，對降低PCI術后無復流發生率有很好的作用，但目前對阿托伐他汀的劑量、應用效果和風險仍存在爭議，臨床上常規應用劑量為20 mg，80 mg是常規用藥指南中的最高允許劑量，兩者效果如何仍缺乏相關報道[3,4]。N端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)是B型腦鈉肽的N端無活性片段，是評價心功能的有效指標，可以用于PCI術后患者心功能的評價。為探討術前大劑量阿托伐他汀口服對心肌梗死患者PCI術后無復流、心功能及患者預后的影響，筆者進行了對照研究?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院于2015年1月～2016年2月收治的行PCI治療的心肌梗死患者96例。納入標準：所有患者符合中華醫學會制定的急性心肌梗死診斷標準[5]，并經冠狀動脈造影確診；患者年齡≥40歲，發病時間<12 h；紐約心臟病協會心功能分級<3級和(或)左心室射血分數(LVEF)≥35%；預計生存期不少于1年；所有患者知情同意并簽署同意書。排除標準：近6個月內參加其他藥物試驗者；明確的心血管先天性畸形患者；阿托伐他汀過敏患者；嚴重肝、腎功能不全患者。將患者按照隨機數字表法分為常規劑量組、強化劑量組。強化劑量組48例，男29例、女19例，年齡41～75(62.45±5.86)歲。常規劑量組48例，男30例、女18例，年齡43～77(61.37±5.32)歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 阿托伐他汀應用與PCI方法 兩組患者入院后均完善各項檢查，在行PCI之前給予阿司匹林片(哈藥集團制藥總廠生產，規格：300 mg/片，批準文號：國藥準字H23021185)300 mg，硫酸氫氯吡格雷片(樂普藥業股份有限公司生產，規格：75 mg/片，批準文號：國藥準字H20123116)600 mg嚼服抗血小板聚集。常規劑量組患者于術前即刻口服小劑量阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，規格：10 mg/片，批準文號：國藥準字H20051407)20 mg，強化劑量組患者于術前即刻口服大劑量阿托伐他汀80 mg。采用常規經橈動脈路徑PCI術處理梗死相關血管，統一應用6 F Terumo橈動脈穿刺包進行橈動脈穿刺，Seldinger對橈動脈側壁進行穿刺。獲得搏動血流后置入導絲、橈動脈鞘管，成功后注入肝素2 500～3 000 IU，行冠狀動脈造影。根據病變和血流特點選擇合適導絲、導管和支架進行介入治療，術中冠狀動脈造影如梗死血管超過1支則根據病變情況同時處理，并決定是否應用主動脈球囊反搏支持，若梗死血管內部血栓較多則應用血栓抽吸術治療。所有操作均由同一組醫師進行，術中了解梗死相關血管溶栓血流分級(TIMI)。術后常規進行抗凝，抗血小板聚集，服用β受體阻滯劑、血管緊張素酶轉換抑制劑、低分子肝素等。

1.3 觀察指標

1.3.1 手術情況及住院時間 比較兩組手術時間、術中失血量、住院時間。

1.3.2 術中TIMI血流分級、無復流發生率 術中由兩名經驗豐富的醫師判斷TIMI血流分級，分級標準[6]中0級：開通血管后閉塞血管遠端無血流灌注；Ⅰ級：開通血管后造影劑部分通過，但血管遠端不能完全充盈；Ⅱ級：開通血管后，狹窄的動脈遠端可完全充盈，但顯影較慢，造影劑消除速度也慢；Ⅲ級：開通血管后，狹窄的動脈遠端可完全充盈與消除，與正常血流相似。當TIMI分級≤Ⅱ級，且不伴有內膜下撕裂，血管夾層則判定為無復流[7]。

1.3.3 血清NT-proBNP水平 分別于術前、術后3 d、術后1個月、術后3個月、術后6個月采集空腹靜脈血5 mL，經3 500 r/min離心10 min，分離血清，應用酶聯免疫吸附法測定血清NT-proBNP水平。試劑盒購自上海酶聯科技有限公司，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.4 心功能指標 分別于術前、術后3 d、術后1個月、術后3個月、術后6個月應用彩色超聲多普勒檢測患者心功能指標，包括左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)和LVEF。

1.3.5 不良反應 觀察兩組治療過程中的不良反應，如消化道癥狀、肝功能損害、肌痛等。

1.3.6 心血管事件 所有患者隨訪1年，觀察復發心肌梗死、心源性休克、心力衰竭、猝死發生率。

2 結果

2.1 兩組手術時間、術中出血量及住院時間比較 見表1。

表1 兩組手術時間、術中出血量及住院時間比較

2.2 兩組術中TIMI血流分級、無復流發生率比較 見表2。

表2 兩組術中TIMI血流分級、無復流發生率比較

2.3 兩組術前、術后各時間段血清NT-proBNP水平及心功能指標比較 見表3。

表3 兩組各時間段血清NT-proBNP水平及心功能指標比較

注：與常規劑量組同時點相比，*P<0.05；與本組術前相比，#P<0.05。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 常規劑量組發生惡心嘔吐1例、肝功能損害0例、肌痛0例、腹瀉1例，不良反應發生率為4.17%，強化劑量組分別為2、1、0、1例及8.33%，兩組不良反應發生率比較P>0.05。

2.5 兩組心血管事件發生率比較 兩組患者均完成術后1年隨訪，無失訪。常規劑量組發生復發心肌梗死2例、心源性休克1例、心力衰竭1例、猝死0例，強化劑量組分別為1、0、0、0例，強化劑量組心血管事件發生率(2.08%)與常規劑量組(8.33%)相比P>0.05。

3 討論

近年來隨著人們生活方式的改變和社會老齡化，我國急性心肌梗死的發病率呈逐年升高的趨勢，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。急性心肌梗死具有發病迅速、病情進展快的特點，如不能給予及時有效的治療則患者預后較差。PCI可以迅速地開通梗阻的冠狀動脈，恢復缺血心肌的血流供應，成為目前臨床上治療急性心肌梗死的主要方法。但PCI治療中會出現梗死相關血管血流灌注不重復和無復流現象，影響治療效果。有報道[8,9]顯示，PCI治療中無復流發生率為0.6%～5.8%，而急診PCI治療中無復流發生率則高達15%～38%。目前對于PCI治療無復流的發生機制仍未完全明確，一般認為與梗死相關血管缺血后血管內皮細胞損傷、炎癥反應和氧自由基損傷等有關[10,11]。而如何降低PCI治療中無復流的發生率成為臨床治療的重要課題。馬穎艷等[12]術前給予負荷劑量抗血小板藥物對PCI患者進行干預，結果顯示這樣可以增加介入治療的安全性，降低無復流的發生率和PCI術后心血管事件發生風險。阿托伐他汀因具有抑制血小板聚集、調節血管內皮細胞功能、抑制血小板活化等功能，引起臨床的更廣泛關注。Kim等[13]發現，應用阿托伐他汀可以有效降低靶血管再次血運重建發生率，改善心肌血流灌注，從而降低PCI術后心血管事件發生風險。

本研究中兩組患者均行常規經橈動脈路徑PCI術，常規劑量組患者于術前即刻口服小劑量阿托伐他汀20 mg，而強化劑量組患者于術前即刻口服大劑量阿托伐他汀80 mg。結果顯示，強化劑量組術中無復流發生率為12.50%，顯著低于常規劑量組的31.25%。阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，以往被用于調節血脂治療，可以顯著減少機體膽固醇的合成。上世紀90年代發現，阿托伐他汀除具有調節血脂外還具有不依賴調節血脂的抗炎、抑制血小板聚集、調節血管內皮細胞功能、抑制血小板活化等功能，引發了心腦血管疾病治療的革命[14]。目前，阿托伐他汀被廣泛用于心肌梗死、腦卒中等二級預防，取得了較好的效果。國內外也對PCI術前服用阿托伐他汀進行了研究，顯示阿托伐他汀可以顯著降低PCI并發癥，但對阿托伐他汀劑量尚無統一標準，對阿托伐他汀應用效果、不良反應和風險尚存在爭議[15,16]。本研究結果顯示，術前強化劑量(80 mg)阿托伐他汀可以有效地降低PCI無復流的發生，推測與短期內沖擊治療起到了穩定梗死血管內皮細胞、降低血管內皮炎癥反應、抑制血小板活化等作用有關。

NT-proBNP主要由心室細胞合成分泌，其水平可以反映心功能情況，也是目前臨床上常用的心功能客觀標志物[17]。本研究中術后3 d兩組患者血清NT-proBNP水平較術前升高，主要與PCI開通梗死相關血管后，血流灌注引起心肌再灌注損傷有關。但術后1個月兩組血清NT-proBNP水平逐漸降低，心功能逐漸恢復，術后3 d、術后1個月、術后3個月、術后6個月強化劑量組血清NT-proBNP水平低于常規劑量組，表明強化劑量組術前應用大劑量阿托伐他汀可以有效促進心功能恢復，效果優于常規劑量阿托伐他汀。而從彩色超聲多普勒檢查結果來看，術后3個月、術后6個月強化劑量組LVEDD、LVESD大于常規劑量組，術后3 d、術后1個月、術后3個月、術后6個月強化劑量組LVEF高于常規劑量組。與患者血清NT-proBNP變化基本一致。這可能與強化劑量阿托伐他汀通過調節血管內皮，降低血小板活化，降低氧化應激反應，從而降低了PCI開通血管后心肌再灌注損傷，促進缺血心肌恢復有關[18～20]。相關臨床實驗[21]表明，使用阿托伐他汀后主要不良反應包括消化道癥狀、肝功損害和橫紋肌溶解等，其中橫紋肌溶解是目前認為最嚴重的不良反應之一，主要與阿托伐他汀的應用劑量有關。兩組治療過程中均未出現肌痛癥狀，常規劑量組不良反應發生率為4.17%，強化劑量組不良反應發生率為8.33%，兩組比較無統計學差異，表明術前強化劑量(80 mg)阿托伐他汀并未明顯增加患者的不良反應。本研究強化劑量組采用的80 mg阿托伐他汀是常規用藥指南中的最高允許劑量，故安全性早有一定的數據支持，并未引起肌痛。從兩組患者術后1年內心血管事件發生情況來看，強化劑量組心血管事件發生率為2.08%，低于常規劑量組的8.33%，但兩組數據比較無統計學差異，這可能與本研究觀察病例數較少有關，其確切結果有待于今后大樣本研究證實。

綜上所述，術前80 mg強化劑量阿托伐他汀口服可以降低急性心肌梗死患者PCI術后無復流發生率，促進患者心功能恢復，改善患者預后。

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