支氣管哮喘與焦慮抑郁關系的研究進展

冼志鴻，酆孟潔，邱晨

(暨南大學第二臨床醫學院·深圳市人民醫院，廣東深圳 518020)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種異質性氣道慢性炎癥性疾病，是呼吸系統常見病、多發病，患病率為1%～18%，其中我國哮喘患病率約為1.24%，但患病人數占全球哮喘患者的10%，且發病率呈逐年上升趨勢。但我國哮喘控制率僅為40.51%，59.64%的患者抱怨哮喘不同程度地影響其生活和工作[1,2]。焦慮和抑郁是哮喘患者常見的心理問題之一。越來越多的研究表明，焦慮抑郁可增加哮喘的發病率及病死率，也是哮喘病情加重的危險因素，嚴重影響哮喘控制水平。為了提高哮喘的完全控制率，對哮喘合并焦慮和(或)抑郁進行有效的治療和干預尤為重要。現圍繞哮喘患者焦慮抑郁的流行病學、危險因素、作用機制及干預進展進行綜述，為臨床診治提供參考。

1 哮喘合并焦慮抑郁的流行病學

目前研究已經證實焦慮、抑郁等心理因素與冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等多種疾病關系密切。然而，與同等嚴重程度的其他軀體疾病相比，哮喘患者中焦慮抑郁的發生更為普遍[3]。世界衛生組織開展了一項旨在評估哮喘患者精神障礙的全球衛生調查[4]，共納入包括全球17個國家共85 000例，在控制了性別及年齡等影響因素后哮喘患者焦慮、抑郁的風險分別增加了1.6倍與1.5倍。最近一項納入了10項研究的meta分析[5]表明，哮喘患者抑郁風險明顯高于健康對照組，哮喘患者抑郁的患病率為2.24%～24.9%。另外一項meta分析顯示，青少年哮喘患者焦慮的患病率為22.7%[6]。Liu等[7]調查了我國北京地區261例哮喘患者，使用焦慮自量表(SAS)、抑郁自量表(SDS)評估患者焦慮抑郁癥狀，發現31例(11.88%)表現為焦慮癥狀，35例(13.41%)表現為抑郁癥狀，20例(7.66%)同時有焦慮及抑郁癥狀，并且哮喘控制越差，焦慮抑郁情況越嚴重。意大利學者Ciprandi等[8]研究了263例門診就診的哮喘患者，使用醫院焦慮抑郁量表(HADS)評估患者心理狀態，發現97例(36.9%)患者患有焦慮，29例(11.0%)患者患有抑郁，71例(27.0%)患者同時患有焦慮和抑郁。意大利哮喘人群的另一項研究[9]納入了117例哮喘患者，患者年齡為17～75歲，使用狀態-特質焦慮量表(STAI)評估患者焦慮水平，貝克抑郁量表(BDI)評估患者抑郁水平，發現有28.2%的哮喘患者有狀態焦慮，16.2%有特質焦慮，20.5%具有輕度至中度抑郁水平。美國2005～2013年國家藥物使用與健康調查(NSDUH)公共使用檔案數據，其中包括了20 581例18歲及以上的退伍軍人，按照《精神障礙診斷和統計手冊(DSM-IV)》的定義診斷抑郁癥，發現有癥狀的哮喘患者抑郁診斷率(11.83%)高于非哮喘者(5.86%)；與非哮喘者相比，患有終身哮喘的退伍軍人過去1年的重度抑郁發作率(7.84% vs.4.58%)和抑郁癥診斷率(10.32% vs.5.76%)更高[10]。以上這些研究表明，哮喘患者焦慮抑郁發生率顯著高于非哮喘人群，但不同研究焦慮抑郁的發生率并不一致，甚至表現出較大的差異。除了研究樣本來源、樣本量以及哮喘嚴重程度不同以外，也可能是因為他們使用的焦慮抑郁評估量表不同以及與是否排除混雜因素的影響有關。

盡管大部分研究認為焦慮抑郁與哮喘診斷顯著相關，但也有部分研究認為兩者并無明顯相關性。一項基于荷蘭奈梅亨市連續發病率登記(CMR)數據庫數據的動態歷史隊列研究[11]收集了1985年1月～2008年12月CMR數據庫的所有數據，患者的抑郁由全科醫生診斷，并且排除診斷哮喘發病前就診斷抑郁的患者，最終數據集包括795例哮喘患者，1 033例糖尿病患者和1 590例健康對照受試者。在對年齡、性別、社會經濟狀況、慢性病數量進行探索性亞組分析后發現，與糖尿病組及健康對照組相比，哮喘并未增加抑郁風險。亞組分析在一定程度上排除了混雜因素的影響，使結果更接近真實情況。但是并沒有對哮喘的嚴重程度、哮喘控制水平以及吸煙等因素進行分析。并且，患者的抑郁由全科醫生診斷，并沒有對所有患者進行抑郁量表調查，可能低估其患病率，因為并不是所有有抑郁癥狀的患者都會尋求醫生的幫助。

2 哮喘患者焦慮抑郁的影響因素

目前研究表明，哮喘患者發生焦慮抑郁與許多因素相關，包括社會經濟及心理因素、性別、肥胖及哮喘治療方案等方面。

Adewuya等[12]研究了尼日利亞203例門診哮喘患者，以205例健康成人為對照，通過單變量分析發現年齡、收入水平、使用口服激素、哮喘嚴重程度、哮喘導致的功能障礙、社會支持以及個人性格特質均與哮喘患者焦慮抑郁發生相關。但隨后通過logistic回歸分析發現只有高殘疾評分、低社會支持是哮喘患者診斷焦慮抑郁的危險因素。

性別是哮喘患者焦慮抑郁的影響因素之一，女性可能面臨著更大的風險[13]，月經期間女性患者體內激素波動與Th1/Th2免疫失衡相關，月經期間血清孕酮水平下降、黏液分泌增加、前列腺素合成的變化以及β2腎上腺素受體調節異常可能是女性患者哮喘嚴重程度增加的機制。女性激素水平的變化可能是引起女性焦慮抑郁的原因之一，而睪酮可能對焦慮抑郁具有保護作用。

不少研究[14]已經證實，肥胖與哮喘發病相關，肥胖可使哮喘嚴重程度增加以及對β2激動劑、吸入激素、孟魯司特等治療反應性降低。肥胖也是哮喘患者焦慮抑郁的相關因素之一，有研究[12]表明，BMI與哮喘患者抑郁評分相關，肥胖可能通過炎癥機制導致抑郁的發生。肥胖患者脂肪組織分泌瘦素，瘦素能上調IL-6、TNF-γ、TNF-α等炎癥介質的表達[15]。循證醫學證據表明，抑郁患者IL-1、IL-6、TNF-α等細胞因子與對照組相比顯著升高[16,17]。TNF-α系統的激活能導致抑郁的發病[18]，而且動物實驗[19]發現TNF-α抑制劑英夫利昔單抗能有效治療慢性輕度壓力大鼠模型的抑郁和焦慮癥狀。而IL-6能直接影響大腦功能和神經遞質的產生，其合成與身心功能之間存在很強的相關性，其濃度與廣泛性抑郁癥狀的某些臨床表現相關，抑郁癥中IL-6的過表達被認為是預后不良和疾病惡化的相關危險因素[20]。

激素依賴也是其中的一個因素。與非潑尼松依賴性嚴重哮喘及輕中度哮喘患者相比，潑尼松依賴性嚴重哮喘患者的焦慮和抑郁風險明顯增加。潑尼松依賴性嚴重哮喘患者發生抑郁和焦慮可能性分別是非潑尼松依賴性嚴重哮喘的3.5倍與2倍。而非潑尼松依賴性嚴重哮喘及輕中度哮喘患者焦慮抑郁的發生率與普通人群無顯著差異[21]。這可能與下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能受損以及炎性因子誘導腎上腺皮質激素受體功能障礙導致激素抵抗有關[22]。

3 焦慮抑郁對哮喘的影響

近年來，關于焦慮抑郁對哮喘影響的研究主要集中在哮喘發病、癥狀控制、哮喘氣道炎癥以及氣道高反應等方面，其機制尚未完全研究清楚，可能涉及神經、免疫及內分泌等方面。

3.1 焦慮抑郁與哮喘發病 正如哮喘患者中具有較高的焦慮抑郁發生率，焦慮抑郁也是哮喘發病的危險因素之一，焦慮抑郁與哮喘之間可能存在著雙向關系。有研究[23]發現，哮喘合并焦慮的患者中，48%的病例哮喘先于焦慮發生，52%的病例焦慮的發生先于哮喘。meta分析表明，抑郁患者中哮喘患病率為7.6%～20.2%，與健康對照組相比，抑郁患者發生哮喘的風險明顯升高[5]。而母親懷孕期間抑郁與兒童哮喘相關[24]，與母親既沒有哮喘也沒有抑郁癥狀的兒童相比，母親患有哮喘但沒有抑郁癥狀的兒童患哮喘風險增加了3.2倍，母親同時患哮喘和抑郁的兒童患哮喘的風險則增加了6.5倍[25]。

3.2 焦慮抑郁與哮喘控制 焦慮、抑郁等心理因素可導致哮喘控制不佳，降低哮喘患者生活質量以及導致肺功能下降。有研究[7]表明ACT評分與SAS、SDS評分呈負相關關系。哮喘未控制的患者與哮喘達到良好控制的患者相比HADS更高，抑郁評分高的患者FCV較低，但FEV1、FEV1/FCV、FEF25%～75%與焦慮抑郁無明顯相關關系[8]。同時抑郁也會增加哮喘急性發作風險，導致更頻繁的急診就診[26]。

3.3 焦慮抑郁與氣道炎癥 呼出氣一氧化氮(FENO)是一種無創性氣道炎癥標記物，能定量反映氣道嗜酸性炎癥程度，因此常用于評估哮喘患者氣道炎癥。在Ciprandi等[8]與Wang等[27]的研究中，FENO與焦慮抑郁無明顯相關關系。但也有研究[28]發現急性應激可以導致哮喘患者FENO升高，抑郁情緒可以減弱急性應激使FENO升高的程度，低水平的焦慮評分與FENO無明顯相關，而高水平的焦慮評分可以使FENO升高。

3.4 焦慮抑郁與氣道高反應性 Wang等[27]采用橫斷面研究，納入168例哮喘未控制且乙酰甲膽堿激發試驗陽性的哮喘患者，使用Zung焦慮/抑郁自評量表評估患者心理狀態，結果發現總共70.23%的患者符合焦慮和(或)抑郁癥的診斷標準。哮喘患者的心理狀態與氣道高反應性呈負相關，但差異無統計學意義，焦慮和(或)抑郁對氣道高反應性無獨立影響。

雖然大部分研究表明，哮喘與焦慮抑郁關系密切，但也有不同的研究結果。Amore等[9]研究發現哮喘患者述情障礙評分與焦慮抑郁評分具有相關關系，但哮喘患者肺功能惡化、低ACT評分僅與高水平的述情障礙相關，與焦慮抑郁無關。

4 哮喘患者焦慮抑郁的干預

哮喘患者焦慮抑郁的干預包括心理干預及藥物干預，但現階段的研究主要以心理干預為主，兩者應用于哮喘的治療尚缺乏高質量證據支持。其中心理干預對哮喘患者焦慮抑郁的效果是不確定的，特別是遠期療效并不確切。Parry等[29]研究認知行為治療(CBT)在高度焦慮哮喘中的療效，共納入94例患者，隨機分為兩組，一組給予CBT治療，對照組予常規治療，在治療結束時及隨后的24周隨訪中發現CBT可以顯著降低哮喘患者哮喘特異性恐懼，同時患者抑郁評分也顯著下降，但24周時兩組患者焦慮抑郁評分差異無統計學意義。Yorke等[30]通過平行分組隨機對照試驗評估了團體認知行為治療(G-CBT)在嚴重哮喘中的可行性及可接受性。該研究中G-CBT組包含為期8周、每周1.5 h的面對面團體CBT治療，第16周評估效果，對照組給予常規護理。共有140例嚴重哮喘并且合并焦慮和(或)抑郁患者符合納入標準，最后分組為G-CBT組23例，對照組21例。G-CBT組中共有16例患者完成8周治療，最終僅有13例(56.5%)完成16周研究，對照組共有19例完成研究。可見，CBT的療效尚需進一步研究驗證，并且傳統面對面CBT治療應用于哮喘患者的可行性與可接受性較差。下一步應該設計適合于社會環境、適用于哮喘患者的CBT手段，例如通過網絡途徑的CTB方案等。最近，Schultz等[31]將開展一項隨機對照試驗，以評估肺康復在哮喘治療的短期和中期效果，該隨機對照試驗的主要目的是肺康復對哮喘控制影響，同時也將評估其對焦慮、抑郁、健康相關生活質量(HRQoL)等的作用，期望該研究能為哮喘患者焦慮抑郁的干預帶來更充分的證據。

有統計數據表明，哮喘患者使用抗焦慮、抗抑郁藥物的比例較高，但缺乏循證醫學證據支持，用于哮喘患者焦慮抑郁治療的藥物方面研究尤為缺乏。Laforest等[32]統計了在法國9個地區的348個藥房2003年11月～2004年6月886例哮喘患者的用藥情況，發現調查前12個月至少使用1個療程抗焦慮、抗抑郁和催眠藥物的比例分別為25.6%、13.7%、13.0%，且觀察到對抗焦慮、抗抑郁和催眠藥物需求量大的患者哮喘控制較差。Brown等[33]曾開展一項研究，共納入18例合并有焦慮抑郁的哮喘患者，每日給予安非他酮20 mg治療，療程12周，發現安非他酮治療耐受性良好，并能顯著改善哮喘患者抑郁和焦慮癥狀，漢密頓焦慮抑郁量表評估患者焦慮抑郁水平顯著降低。但該項研究所納入的樣本量較少，且未設立對照組，因此哮喘患者焦慮抑郁的藥物治療尚需更多高質量研究進一步驗證。

近年來，哮喘與焦慮抑郁共病已經引起了人們的重視，國內外學者對此開展了大量的研究，但仍有許多問題尚未得到解決。焦慮抑郁與哮喘可能互為因果，但兩者的關系并不明確。并且哮喘焦慮抑郁共病的發病機制尚不清楚，具有心理因素的哮喘的干預仍缺乏高質量的證據支持。這些問題的解決需要呼吸病學科、精神心理學科之間的協作，未來仍需大量臨床與基礎研究進行更加深入的探索。

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