老年心血管疾病個體化治療的研究進展

隨著醫療水平的不斷提高,老年醫學已從單病診療轉向以“病人為中心”的個體化醫療。由于老年人多器官功能下降,共病現象普遍存在,常常需要多重用藥,而個體化治療可以使老年病人應用少而精的藥物以達到最佳治療效果,減少藥物對老年人臟器功能的影響。心血管疾病具有復雜多變性,往往是導致老年人致死的重要原因。本文從老年病人幾類常見的心血管疾病來探討心血管疾病的個體化治療方案。

1 高血壓個體化治療

老年高血壓的臨床特點有收縮壓增高,脈壓增大,臨床表現多樣化,與其他慢性疾病并存等,高血壓與冠狀動脈疾病、腦血管病、外周動脈疾病、漸進性認知功能減退和腎功能衰竭的風險增加有關。流行病學研究顯示,>65歲的高血壓病人80%以上為單純收縮期高血壓,而這種特殊的血壓類型通常伴隨更高的心血管事件和死亡風險,我國對于≥80歲老年人的降壓控制目標為150/80 mmHg。

近年來,美國醫師協會(American College of Physicians,ACP)和美國家庭醫師學會(American Academy of Family Physicians,AAFP)對≥60歲的老年人高血壓治療目標高低的風險提供了證據和臨床建議[1]。根據證據的強弱分為以下三個建議:(1)收縮壓持續≥150 mmHg的老年人目標收縮壓應<150 mmHg,以減少死亡、卒中風險及心血管事件;(2)有卒中或短暫性腦缺血發作病史的老年人收縮壓目標應<140 mmHg,以減少卒中復發的風險;(3)堅持個體化用藥原則,具有高心血管事件風險的老年人應強化藥物治療,實現收縮壓<140 mmHg,以減少卒中或心血管事件的發生。但這一降壓目標引起很多爭議,考慮到實際問題及個體化治療,有些學者提出與治療目標為140 mmHg的病人相比,在>50歲的高危性高血壓病人中,將收縮壓目標降至120 mmHg可顯著減少30%的心血管事件和近25%的死亡率[2]。一項薈萃分析發現，強化治療雖有益處,但可能增加老年人腎衰風險,所以新的降壓目標值的制定并非易事[3]。在≥75歲的病人中,強化降壓時應注意利益-風險平衡[4]。因此,臨床醫生應根據老年病人病程的長短、血壓的水平、靶器官損害的程度、心血管危險因素的種類、既往對降壓藥物的反應、遺傳和環境因素等的影響來制定個體化降壓方案。另外,24 h動態血壓監測是非常必要的[5]。

2 抗凝及抗血小板個體化治療及監測

2.1 房顫的抗凝個體化治療 老年病人中,房顫是最常見的心律失常。在≥80歲的老年病人中,房顫患病率達到10%左右。老年房顫病人因血栓栓塞風險高,口服抗凝藥時出血風險較大,因此需重視華法林在老年人中的個體化治療。在老年病人中,年齡是影響華法林用量最顯著的因素,其他還有性別、體表面積、是否應用磺脲類藥物及血清白蛋白水平等。國際標準化比值(international normalized ratio,INR)是監測華法林抗凝效果的有效指標,2011年中國老年心房顫動診治專家建議指出,對于年齡< 75歲的老年病人INR 應控制在2.0～3.0,年齡≥75歲的病人INR應控制在1.6～2.5[6]。

目前,一些新型抗凝藥已經被廣泛地應用于臨床,如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。此類藥物藥代動力學穩定，無需頻繁檢測凝血功能，與其他藥物食物相互作用少,被納入《2014房顫病人管理指南》的推薦用藥。然而由于老年病人的特殊藥代動力學和腎功能情況，仍需檢測其血藥濃度,特別是在高齡老人中,腎功能不全的病人較多,應用新型抗凝藥需提高警惕,調整其劑量,以提高用藥的安全性。在老年人服用新型抗凝藥時,可能出現低體質量、脂肪和肌肉體成分改變、腎功能損害,特別是消化道出血風險明顯增加,但這些并發癥一般不出現在年輕病人中。其中達比加群酯的腎臟清除率為80%,利伐沙班為33%,阿哌沙班為27%,依度沙班為50%。根據內生肌酐清除率 (creatinine clearance rate,Ccr)水平,歐洲心臟病學會推薦當30 mL/min≤Ccr<50 mL/min時,達比加群酯劑量為110 mg,2次/d,當Ccr<30 mL/min時禁用;但是美國的達比加群酯無110 mg制劑,當Ccr< 30 mL/min時,美國FDA推薦劑量為75 mg,2次/d。當符合年齡≥80歲、體質量≤60 kg、血肌酐(serum creatinine,Scr)≥133μmol/L中的2項時,阿哌沙班的劑量調整為2.5 mg,2次/d。當15 mL/min≤Ccr<50 mL/min時,依度沙班的劑量調整為30 mg,1次/d[7]。

2.2 冠心病的抗血小板個體化治療 冠心病是老年人群的高發疾病,隨著年齡的增長,冠心病嚴重程度也隨之增加,對老年冠心病病人在長期抗血小板治療的獲益及出血風險的權衡應謹慎評估,對不同的病人應制定不同的個體化治療方案。有研究表明，阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷50 mg/d可以作為老年冠心病病人長期使用的安全有效劑量,另外有些研究表明，與標準的雙聯抗血小板治療相比, 加用西洛他唑等磷酸二酯酶抑制劑三聯抗血小板治療可顯著降低支架內再狹窄率及主要不良心臟事件,且不增加出血風險,并可以提高高危病人及經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術后病人的抗血小板療效[8]。

老年冠心病合并高血壓、糖尿病、腦卒中及外周動脈疾病者若無禁忌證均需應用小劑量阿司匹林(100 mg/d)進行二級預防;若不耐受阿司匹林可以改用氯吡格雷(75 mg/d)。冠心病合并高血壓病人應將血壓控制在150/90 mmHg后再開始抗血小板治療,否則會增加腦出血的風險;冠心病合并糖尿病時,新型抗血小板藥物普拉格雷、替格瑞洛較氯吡格雷擁有更好的抗血小板作用,能顯著降低不良心血管事件,且不增加出血事件的發生;合并外周動脈疾病的老年冠心病病人有跛行癥狀的,推薦加用西洛他唑(100 mg,2次/d),緩解癥狀的同時還能增加步行距離[9]。

2.3 抗凝及抗血小板個體化監測 老年人在抗凝及抗血小板的治療中,出血是最常見的不良反應。研究表明,老年人對抗凝及抗血小板的治療反應存在個體差異,與遺傳基因多態性密切相關,如CYP2C9和VKORC-1基因多態性可影響華法林的藥效及出血風險,COX-1基因多態性可影響阿司匹林的出血風險,CYP3A4和P2Y12受體基因多態性可影響氯吡格雷代謝產物的活性[10]。但基因多態性檢測有一定的局限性,而且傳統的凝血試驗也只針對凝血的某一階段和某一片段。近年來,血栓彈力圖廣泛應用于臨床中。血栓彈力圖更接近于體內,可較快檢測出血小板功能和凝血狀態的動態變化,更準確地反映血液是否存在高凝狀態。經抗凝、抗血小板、調脂及擴冠治療后,血栓彈力圖還可以評價冠心病的治療效果[11],也可以根據血栓彈力圖測得抗血小板藥物血小板的抑制率來調整抗血小板治療方案[12]。

3 小結與展望

老年人在心血管疾病方面通常伴隨多種疾病,個體差異較大,所以在制定治療方案時應嚴格遵循個體化原則,充分考慮老年病人合并的不同疾病,制定合理的方案,尤其是藥物劑量的選定,應根據病人的體質量、年齡、體質等方面進行準確計算,一般從小劑量開始逐漸增大,為成年人的0.5～0.75倍,并根據肝腎功能進行個體化定量,最好監測血藥濃度。高齡老人普遍存在多重用藥,為了提高病人長期治療的依從性,臨床上常采用單片聯合制劑的方式治療,此方式改變了用藥次數和數量,簡化了治療方式,有助于記憶力和理解力減退的老年病人減少發生漏服或遺忘現象。針對不同老人的不同治療方案,注意藥物相互作用,避免重復用藥。

然而制定個體化用藥方案,還需要臨床醫生、病人及其家屬共同參與,才能最大限度提高療效、降低藥物不良反應。目前此問題還是老年科醫生應該攻克的難點和重點,需要病人、醫生以及整個社會共同參與、共同努力。

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