我國GMP附錄《生化藥品》簡析

賈曉艷

1 概述

2017年3月16日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄《生化藥品》的公告（2017年第29號），說明了《生化藥品》附錄（以下簡稱為該附錄）為《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）的配套文件，并且自2017年9月1日起施行。

該附錄曾于2016年10月19日發布了第一次征求意見稿，并在2016年11月12日征求意見結束。該附錄內容共44條，其主體部分共分為八章（有43條），第九章為術語解釋。

2 章節解析

2.1 第一章：范圍

本章對生化藥品的定義、范圍、生化藥品的產品類型與工藝的范圍、原材料的采集過程和藥品生產企業的責任等內容提出了要求。本章還對來源于人的組織、尿液的生化藥品進行了說明，需要注意的是，血液制品不在該附錄范圍內。

典型的生化藥品包括了肝素鈉、輔酶Q10、氨基酸及其衍生物、胰酶、玻璃酸鈉（雞冠提取物）、蛋白質、多肽等。典型的生化藥品生產方法包含了提取、酶解、鹽析、吸附、有機溶劑分級沉淀等。

需要注意的是，生化藥品和生物制品是有很大區別的。生物制品是用病原微生物（細菌、病毒、立克次氏體）、病原微生物的代謝產物（毒素）以及動物和人的血漿等制成的制品，可用于預防、治療和診斷疾病。其中，用于防治傳染病的生物制品可分為人工自動免疫制品（如疫苗和類毒素等）和人工被動免疫制品（如丙種球蛋白、白喉抗毒素、破傷風抗毒素等）。

2.2 第二章：原則

本章對質量管理體系的管理范圍和管控階段提出了要求，并且要求用質量風險管理的方法來確保產品的安全有效、質量可控。

生化藥品的特性：原材料具有不均一性，如容易受到地域、提取工藝與方法等影響；生物分析技術具有可變性；原材料和中間產品是微生物滋生的良好培養基，原材料中的病原微生物會影響產品質量，污染生產環境。

質量風險管理在生化藥品生產企業中的應用：生化藥品的生產現場復雜性評估、生產工藝的復雜性評估、產品的生產經驗與知識評估、識別和評估關鍵質量屬性和關鍵工藝參數等。

2.3 第三章：人員

本章對生化藥品生產企業內各級人員的專業知識（如衛生和微生物學知識等）及培訓提出了要求，同時要求進行生物安全評估。

生物安全涉及在醫學或生物實驗室中與病原體或感染因子等生物因子接觸時，對操作人員以及環境的保護。典型的生物安全危險等級如表1所示，應對生物安全等級進行評估，并采取合理有效的防護措施。

2.4 第四章：廠房與設備

本章對生化藥品的生產環境、廠房設施與設備提出了要求，包含了空氣潔凈級別、防蟲防鼠設施等內容。同時，對原材料采集的廠房設施與設備也提出了相關要求。

空氣潔凈級別可參考我國GMP附錄2《原料藥》第3條的要求：非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應當按照D級潔凈區的要求設置。

本章多次提到了結合產品和工藝特點，應用風險評估的方法，合理設計廠房設施布局中的人流、物流、產品流和廢棄物流等，可以使污染最小化；根據原材料的存儲、加工特點，評估確定易遭受蟲害的位置和區域，合理選用防蟲防鼠設施；盡可能選用密閉生產設備，盡量選用專用設備；對生產用起始物料，應根據種屬、地域、提取工藝與方法、運輸方法（溫度、時間、路線等）以及可能產生的質量風險（如是否摻假、變質等）進行評估；生產過程中評估中間取樣的檢測頻次與取樣量、中間產品的檢測方法與儀器的選用；生產過程中的器具與清潔方法（溫度、時間、是否使用清潔劑）等均應能有效防止污染和交叉污染。

本章還對物料和產品可能使用到的冷凍和冷藏設施的使用、清潔和維護活動提出了要求。

2.5 第五章：病毒去除/滅活及驗證

本章對病毒去除/滅活工藝的步驟和方法提出了要求，要求基于風險控制原則，結合品種特性和原材料來源進行病毒的去除/滅活。同時，強調了病毒挑戰試驗不得使用生產廠房設施和設備。

表1 典型的生物安全危險等級

病毒去除/滅活工藝是生化藥品生產過程中的關鍵步驟，應采用風險評估的方法，評估確定原材料中可能含有的病毒類型，并評估確定生產過程中可以滅活病毒的工藝步驟和關鍵工藝參數。病毒去除/滅活工藝可以委托第三方公司進行驗證，但需要注意方案設計的全面性。

2.6 第六章：供應鏈管理

鑒于生化藥品供應鏈的廣泛性和特殊性，本章要求基于質量風險管理原則，建立有效的追溯系統和控制措施。對原材料的來源提出了要求，如豬、牛、羊等應來源于非疫區，并考慮來源地的流行病發生狀況；對供應商管理內容提出了要求，如資質、規模、質量協議、現場審計等；對每批次的原材料驗收進行檢查的內容，包括是否是質量部批準的供應商、檢疫合格證明、外包裝及貯存溫度等；對原材料、中間產品和成品的包裝材料或容器、運輸方式（如冷鏈運輸設備等）提出了要求，以確保產品質量。

冷鏈運輸要求必須在溫度受控的低溫環境中儲存和運輸，運輸形式可包含鐵路運輸、公路運輸和海洋運輸等多種形式。運輸確認是我國GMP附件2《確認與驗證》中要求的關鍵項目之一，應重點考慮運輸設備、運輸方法、運輸路徑等條件。另外，還應考慮季節性氣候變化，如冬季和夏季最差條件，選擇運輸過程及目的地環境溫度最極端的情況進行驗證。

2.7 第七章：生產管理

本章對生產過程的可追溯性、不同階段的生產間隔時間、生產用設備、容器具的清洗與儲存等內容進行了說明，要求能夠有效防止混淆、差錯、污染和交叉污染。

本章還對生產廢料的管理和溶劑的回收使用提出了要求，如回收溶劑的質量標準、回收頻次和回收方法。

生化藥品生產企業的溶劑回收可參考我國GMP提出的相關規定：回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用，應當有完整、可追溯的記錄。

韓源曾研究并提及了在設計回收溶劑的處理工藝時應重點考慮：廢溶劑的組分、廢溶劑的處理能力、回收后溶劑的含量和回收率。

法規并未強制要求回收溶劑在重復使用過程中進行回收工藝的驗證，但回收過程應進行適當的“控制和監測”，最終是否可以使用回收溶劑以及回收溶劑的使用比例或數量，應通過產品的工藝驗證進行確認，回收溶劑的使用應作為產品工藝驗證時的“最差條件”之一加以考慮，防止出現雜質累積，導致產品雜質檢驗不合格。

2.8 第八章：質量管理

本章對生化藥品應遵循的法定質量標準，如《中國藥典》和國家標準中要求的項目進行了檢驗，對沒有法定標準的粗品、中間產品等應根據產品的工藝特點，評估選定合適的檢測控制項目。

本章提到的PCR方法（聚合酶鏈式反應），是一種用于放大擴增特定的DNA片段的分子生物學技術，它可看作是生物體外的特殊DNA復制，PCR方法的最大特點是能將微量的DNA大幅增加，從而對原材料進行種屬鑒定。PCR方法檢測可以委托第三方進行測試。

本章還對檢驗階段性放行和取樣、留樣等內容提出了要求。

2.9 第九章：術語

本章對7個術語進行了解釋，包括原材料、原材料采集、前處理、中間品、原料（原液）、病毒去除/滅活和供應鏈。

3 結語

該附錄重點關注了生化藥品的原材料來源、生產的可追溯性、供應鏈的管理與控制、病毒去除/滅活及其驗證活動、冷鏈運輸等關鍵內容，并提出了相應要求。生化藥品生產企業應根據該附錄的內容進行體系內的差距分析，確定存在的差距，基于風險評估的方法，確定風險等級，若判定為關鍵項目或是高風險項目，應即刻整改，必要時通過改造廠房設施設備或重新布局生產區域等，保證產品質量。同時，應制定出合理有效的整改計劃或是糾正預防措施，從而最終保證生化藥品的質量。