rhEPO聯合GM1治療重度新生兒缺氧缺血性腦病的臨床療效觀察

任亞方，張煥新，張 靖

(河南省南陽市中心醫院新生兒科 473000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒中一種危害較大的急危重癥，多因圍生期內缺氧引起腦血流減少，導致胎兒或新生兒繼發性腦損傷[1]。新生兒出生后24 h內，50%～70%患兒可發生驚厥，常在24～72 h病情加重甚至死亡，早產兒的發生率高于足月兒[2-3]。患兒的預后常決定于繼發性損傷的程度，HIE的治療重心在于新生兒的早期干預及綜合治療，干預的越早，治療效果改善越顯著。然而目前臨床上尚無治療HIE的特效藥物。重組促紅細胞生成素(rhEPO)是一種造血激素，能夠促進前體紅細胞的增殖和分化，常應用于防治早產兒貧血及腎性貧血。rhEPO還對缺血或缺氧造成的腦神經損傷有一定的神經保護作用。有研究發現在腦實質損傷后，應用rhEPO進行干預處理，能夠一定程度地改善并恢復腦實質損傷程度，且有利于視神經髓鞘和皮質脊髓束的形成[4-5]。單唾液酸四己糖神經節苷脂(GM1)能夠透過血-腦脊液屏障，對神經組織親和性較大，可與神經細胞結合，促進神經損傷后的修復。本研究在對基礎治療的前提下，觀察rhEPO聯合GM1治療HIE的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年6月至2015年6月本院收治的80例重度HIE患兒，分為觀察組和對照組各40例。納入標準：(1)HIE診斷依據參照中華醫學會兒科學分會新生兒學組制訂的診斷標準；(2)重度HIE患兒；(3)足月兒；(4)出生后于3 h內入院；(5)出生時體質量2 500～4 500 g。排除標準：(1)臨床資料不完整者；(2)出院后不配合隨訪或失訪者；(3)患兒監護人拒絕參加本研究者。試驗終點共脫落3例，其中觀察組2例，對照組1例。觀察組2例死亡，2例腦癱；對照組1例死亡，4例腦癱。兩組在性別、體質量、胎齡和Apgar評分方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準同意，所有患兒監護人均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患兒均采用吸氧、降顱壓、控制驚厥、糾正酸中毒、保持水及電解質的平衡、糾正低血壓、亞低溫等對癥及支持治療。對照組患兒給予rhEPO(商品名寧紅欣,南京華欣藥業生物工程有限公司生產,批號170105,每瓶1 mL含rhEPO 200 U) 200 U皮下注射，每周3次，連續給藥4周。觀察組患兒在對照組的基礎上同時給予GM1(商品名申捷,齊魯制藥有限公司生產,規格2 mL/20 mg)20 mg靜脈滴注，2 h注射完畢，每天1次，連續給藥4周。

1.2.2觀察指標 (1)治療效果評定標準：顯效為治療1周內意識清楚、呼吸平穩、肌張力恢復正常，無驚厥發生；有效治療為10 d內意識清楚、呼吸平穩、肌張力得到改善、驚厥減少；無效為治療后病情惡化、死亡或各項指標均未出現好轉。計算總有效率，總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)采用新生兒行為神經測定(NBNA)評分對所有患兒神經行為進行評估，主要包括行為能力、主動肌張力、被動肌張力、原始反射和一般反應5項，其中包括20項行為，總分為40分，在患兒治療前及治療后14、28 d分別進行檢查；檢查方法：在安靜、光線半暗的環境中進行，室溫保持在24～28 ℃，先將需要測試的HIE患兒放在上述環境中30 min，在哺乳后1 h、睡眠狀態開始，全部檢查在10 min內完成。(3)采用Bayley嬰幼兒發育量表評估治療前及治療10個月后對患兒的智力、運動和行為等，比較兩組患兒的智力發育指數(MDI)、精神運動發育指數(PDI)及精神運動發育商(DQ)。所有患兒均采用電話預約門診隨訪。

2 結 果

2.2兩組治療有效率比較 觀察組患兒顯效14例(36.8%)，有效19例(50.0%)，無效5例(13.2%)，總有效率為86.8%；對照組患兒顯效8例(20.5%)，有效20例(51.3%)，無效11例(28.2%)，總有效率71.8%。兩組治療總有效率比較差異有統計學意義(χ2=5.731,P=0.018)，見表2。

表2 兩組治療有效率比較[n(%)]

2.3兩組患兒NBNA評分比較 治療前觀察組和治療組NBNA評分分別為(26.8±2.4)和(27.1±2.1)分，兩組比較差異無統計學意義(t=0.824，P=0.216)；兩組患兒治療14、28 d后NBNA評分均較治療前升高：觀察組為(36.6±1.9)、(39.5±1.4)分，對照組為(31.7±1.8)、(33.4±1.2)分，隨著時間延長，評分逐漸升高(P<0．05)；同時，治療14、28 d后NBNA評分觀察組均高于對照組，差異有統計學意義(t=3.375、4.186，P=0.019、0.012)，見表3。

表3 兩組NBNA評分比較分)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與治療14 d比較

2.4兩組患兒Bayley嬰幼兒發展量表指標比較 治療前兩組患兒Bayley嬰幼兒發育量表指標(MDI、PDI和DQ)比較，差異無統計學意義(t=1.032、1.283、t=0.985，P=0.127、0.096、0.186)；治療10個月后兩組患兒Bayley嬰幼兒發育量表指標(MDI、PDI和DQ)比較，差異有統計學意義(t=2.936、2.175、2.037，P=0.028、0.031、0.035)，見表4。

表4 兩組患兒Bayley嬰幼兒發育量表指標比較分)

a：P<0.05，與治療前比較

3 討 論

HIE能夠引起新生兒缺氧缺血性腦損傷，致殘率及病死率高，可以造成新生兒慢性神經系統損傷，產生永久性的神經功能障礙，也是新生兒死亡的主要的原因之一[6]。新生兒受損傷的大腦再生能力強，盡早通過綜合治療使其得到修復，能夠促進患兒神經功能的恢復和發育。就目前而言，對缺氧缺血腦損傷尚無根本性的防治措施，因此探索有效的治療方法意義重大。本研究通過評估治療有效率、NBNA評分和Bayley嬰幼兒發展量表指標來分析rhEPO聯合外源性GM1治療HIE的療效。

陳桃英等[7]研究發現亞低溫聯合促紅細胞胞生成素(EPO)治療能有效改善中重度HIE新生兒神經系統的預后。杜京輝[8]通過觀察98例HIE患兒，發現rhEPO輔助治療HIE具有顯著臨床療效且不良反應少。還有研究發現在正常的大腦組織中，EPO即存在低水平的表達，而其表達能力在腦部缺氧缺血刺激下會升高[9]。EPO是由腎臟中分離出來一種糖蛋白，是一種主要的造血激素。EPO在對腦組織的保護作用機制有以下幾個方面：(1)能夠抗細胞凋亡；(2)減少興奮性氨基酸的毒性；(3)減輕炎性反應；(4)神經營養特性、改善循環；(5)抗氧化特性；(6)促進血管生成；(7)促進神經元再生；(8)抗癲癇作用。同時，大量研究證明EPO對治療HIE有效[7-8，10]。在本研究中，所有患兒均給予rhEPO輔助治療，發現患者治療早期的意識、呼吸、驚厥均較治療前得到明顯改善，且治療后期的智力、運動和行為也有明顯改善，與杜京輝[8]的研究結果具有部分一致性。

張超等[11]通過臨床研究發現GM1治療HIE效果較好,能夠減輕臨床癥狀。神經節苷脂是由含唾液酸的寡糖鏈組成，神經膜中具有一定濃度的內源性神經節苷脂，它能夠參與細胞生長、信號轉導及促進神經發育。GM1易于通過血-腦屏障，能有效地減輕缺氧后的腦水腫，抑制神經細胞凋亡，降低繼發的神經系統損害，修復受損神經細胞[12-14]。曾慶煌等[15]研究發現rhEPO聯合GM1治療重度HIE能夠提高近期臨床效果并能改善近期和遠期神經系統癥狀。本研究發現觀察組總有效率為86.8%，對照組總有效率71.8%，兩組治療總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)；NBNA評分是一種評估新生兒神經系統發育的有效方法，本研究嚴格按照檢查方法進行評估，發現治療14、28 d后NBNA評分觀察組均高于對照組；Bayley嬰幼兒發育量表能夠很好地反映嬰幼兒的各項發育指標，對重度HIE患兒治療10個月后發現觀察組患兒Bayley嬰幼兒發育量表指標(MDI、PDI和DQ)評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，與曾慶煌等[15]的研究結果一致。本研究結果顯示，rhEPO聯合GM1治療HIE的效果優于單純使用rhEPO治療HIE。然而，GM1能否降低該病的病死率尚不明確。目前有研究認為使用 GM1治療后，給予引導式教育能一定程度提高HIE患兒的治療效果，且治療后堅持定期隨訪很重要[16]。

綜上所述，對HIE患兒早期聯合使用EPO和GM1，能夠改善臨床癥狀，促進HIE患兒神經系統功能恢復。當然，本研究是單中心研究，納入樣本數量較少，需要擴大樣本數量，在多中心進行隨機對照研究，以獲得更加真實可靠的數據。

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