Logistic回歸和Fisher線性判別分析模型在卵巢腫瘤良惡性鑒別診斷中的價值

桂 林，楊建波，黃遠帥△

(西南醫科大學附屬醫院：1.輸血科；2.核醫學科，四川瀘州 646000)

卵巢腫瘤中約70%為良性腫瘤和非贅生性包塊。由于卵巢癌早期臨床表現與卵巢良性腫瘤相似，故術前較難鑒定腫瘤性質。卵巢癌病死率高達75%，但如果能早期診斷并及時治療，90%局限于卵巢的腫瘤患者仍有望被治愈[1]。B超、CT等為卵巢腫瘤的定性診斷提供輔助診斷依據，但臨床應用仍有一定的局限性且與臨床經驗有關[2-3]。血清間皮素、表皮生長因子受體(VEGF)等是診斷卵巢腫瘤潛在的標志物，但較少用于臨床常規分析[4-5]。因此，本研究以本院收治的卵巢癌和卵巢良性疾病患者為研究對象，分析兩組患者血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、鐵蛋白(SF)、組織多肽抗原(TPA)、糖類抗原125(CA125)、CA72-4和人附睪蛋白4(HE4)水平差異并建立Logistic回歸和Fisher線性判別分析模型，探討兩類模型對卵巢腫瘤良惡性的鑒別診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇 2014 年5 月至2015 年11月在本院婦產科首次入院，病理確診為卵巢癌患者 284 例(卵巢癌組)，平均年齡(43.9±15.4)歲。根據2013年國際婦產科聯盟(FIGO)修訂的分期標準：Ⅰ/Ⅱ期105例，Ⅲ/Ⅳ期179例。病理分型：漿液性腺癌117例，黏液性腺癌88例，內膜樣癌30例，卵巢惡性畸胎瘤27例，混合性癌 14例，透明性細胞癌8例。選取同期卵巢良性疾病患者 200例(對照組)，平均年齡(39.7±14.7)歲，包括卵巢漿液性腺瘤 78 例，卵巢黏液性腺瘤 57例，卵巢良性畸胎瘤36例，子宮內膜異位癥 20 例，卵巢非贅生性包塊9例，兩組患者年齡構成差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 研究對象均于術前空腹靜脈采血3～5 mL，3 000 r/min離心15 min后分離血清。采用日本東曹AIA2000化學發光免疫分析儀測定血清AFP、CEA、SF、TPA、CA125和CA72-4水平，其血清參考范圍分別為0～10.00 ng/mL、0～6.00 ng/mL、3.00～150.00 ng/mL、0～70.00 U/L、0～35.00 U/mL和0.21～6.22 U/L。采用羅氏Cobas 601電化學發光免疫分析儀及配套試劑盒測定人附睪蛋白4(HE4)，血清HE4的參考范圍為0～150.00 pmol/L。

1.3統計學處理 數據以中位數(M)和四分位數間距(P25～P75)表示。組間比較采用獨立樣本Mann-whiteney U檢驗，以P<0.05差異有統計學意義。秩和檢驗、受試者工作特征(ROC)曲線的繪制、Logistic回歸和Fisher線性判別模型均采用SPSS 17.0統計軟件完成。

2 結 果

2.1兩組血清7項指標水平比較 卵巢癌組血清AFP、CEA、SF、TPA、CA125、CA72-4和HE4水平均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 卵巢癌組、卵巢良性疾病組血清7項指標水平比較[M(P25～P75)]

a:P<0.05，與對照組比較

2.2血清7項指標診斷效能比較 7項血清指標中CEA、SF、TPA、CA125、CA72-4的診斷效能較高(AUC，0.713～0.889)，其中HE4的AUC最高0.889(95%CI：0.854～0.919)，在其臨界值為125.6 pmol/L時，靈敏度和特異度分別為77.4%和90.0%，見表2。

表2 卵巢癌組和卵巢良性疾病組7項血清指標的AUC比較

2.3基于血清CEA、SF、TPA、CA125和HE4的Fisher線性判別模型 以AUC>0.70的血清CEA、SF、TPA、CA125和HE4 5種指標建立二分類Fisher線性判別模型。判別函數1=0.01×HE4+0.052×CA125+0.964×CEA+0.02×SF+0.085×TPA-14.82。判別函數2=0.002×HE4+0.32×CA125+0.580×CEA+0.011× SF+0.054×TPA-5.24。將每個個體的5項指標帶入方程，將觀察值分類到判別函數較大的分類函數值中。該模型鑒別診斷卵巢癌和卵巢良性疾病的準確率分別為82.7%(234/283)和98.5%(197/200)，采用交叉驗證(cross-validated)的原則對個體屬性進行驗證，即每次留1個個體在外建立分類判別函數。該模型預測卵巢癌和卵巢良性疾病的準確率分為82.3%(233/283)和98.5%(197/200)，見圖1。

圖1 基于血清CEA、SF、TPA、CA125和HE4的Fisher線性判別模型

2.4基于血清CEA、SF、TPA、HE4和CA125的Logistic回歸分析模型 該模型中5個變量均有助于卵巢癌和卵巢良性疾病的鑒別診斷，其中最重要的變量為HE4和CA125，其Waldχ2值分別為32.51和31.82(表3)。以血清CEA、SF、TPA、HE4和CA125進行Logistic-ROC曲線分析，在最佳臨界值(概率P=0.505)時對個體進行診斷和預測，該模型鑒別診斷卵巢癌和卵巢良性疾病的準確率分別為92.6%(262/283)和95.0%(190/200)。采用交叉驗證進行預測，該模型預測卵巢癌和卵巢良性疾病的準確率分別為90.5%(256/283)和97.0%(194/200)。

表3 基于血清CEA、SF、TPA、CA125和HE4的Logistic回歸分析

3 討 論

卵巢癌的發病率在婦科惡性腫瘤中僅次于宮頸癌和子宮內膜癌但病死率卻高居首位，故鑒別診斷卵巢癌和卵巢良性疾病有助于改善卵巢癌患者的生活質量，提高生存率[6]。CA125是診斷和監測卵巢癌的首選標志物，但易受月經周期和婦科疾病如子宮腺肌病、內膜異位癥、婦科炎癥等的影響[7]。ROMAGNOLO等[8]發現，CA125單項在臨界值為98.4 U/mL時診斷卵巢癌的靈敏度為78.3%，特異度為90.0%，臨界值為147.3 U/mL時，靈敏度為65.2%，特異度為95.0%。筆者對兩組患者血清CA125水平對比分析也證實，CA125鑒別診斷卵巢癌和卵巢良性腫瘤的靈敏度較低、特異度中等，可能與本研究中較多Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌患者且對照組為卵巢良性疾病有關。HE4是一種從附睪上皮遠端分離、在女性生殖系統上皮(如輸卵管、宮頸內腺、前庭大腺等)和男性生殖系統(附睪和輸精管)高度表達的分泌蛋白[9]。研究表明，HE4在健康人和卵巢良性疾病患者中表達水平低，在卵巢癌患者的癌組織和血清中則高表達，故HE4被認為是診斷卵巢癌的新型標志物[10]。范亞平等[11]進一步研究了HE4和CA125對卵巢癌的診斷效能，發現HE4診斷卵巢癌的靈敏度較低但特異度優于CA125。血清HE4和CA125診斷卵巢癌的Meta分析證實，HE4檢測具有較高的特異度，與CA125并聯檢測具有較高的敏感度[12]。CEA是常規腫瘤標志物，單項或聯合CA125檢測對卵巢癌的輔助診斷仍有一定的臨床應用價值[13]。TPA 是組織角質素分解片段的沉積物，在正常上皮細胞分解后釋放至鄰近的外分泌腺管道。惡性細胞由于異?；虻娜ヒ种谱饔茫鋬热菸锓置谥拎徑M織經溶蛋白酶消化后入血，故惡性腫瘤患者血清TPA水平升高。有研究報道，血清TPA 在卵巢癌中有較高陽性率，聯合CA125能提高卵巢癌診斷的陽性率[14]。此外，SF是一類儲鐵蛋白，在快速分裂的卵巢癌細胞中含量較高而在其他腫瘤中含量相對較低，故有助于卵巢癌的鑒別診斷。本研究中，卵巢癌患者血清中HE4、CA125、CEA、TPA和SF顯著高于卵巢良性疾病且具有較高的診斷效能和OR值，但單項的敏感度和特異度均不高。因此，單項指標鑒別診斷卵巢腫瘤的良惡性仍有一定的應用局限性。

目前，多指標聯合檢測是提高疾病診斷準確度的有效措施，但并聯實驗提高靈敏度時犧牲了特異度，串聯實驗提高了特異度卻影響了靈敏度。聯合檢測的項目越多，試劑成本越高，患者醫療負擔也越重。利用多元統計分析方法建立分類診斷模型可避免各項目簡單相加導致的特異度下降，提高了診斷準確度，可實現對未知患者的預測分析。為了進一步闡明多元統計分析方法對卵巢癌和卵巢良性疾病的鑒別診斷價值，本研究對比分析了Fisher線性判別分析法和Logistic回歸分析法的診斷和預測效果。Fisher線性判別分析法是常用的多元分析方法，在變量服從正態分布、沒有顯著相關或變量的平均值和方差不相關時效果較好[15]。關偉等[16]聯合12種血清腫瘤標志物建立Fisher線性判別模型，該模型對婦科腫瘤診斷準確率為78.5%，顯著高于單項或聯合檢測的準確度。目前，鮮有Fisher線性判別分析用于卵巢癌輔助診斷和預測分析的相關報道。本研究中，筆者對血清7項標志物進行ROC曲線分析，進一步以診斷效能最優的5項指標建立Fisher線性判別模型，診斷和預測效果較為理想。盡管如此，由于臨床數據的多樣性和復雜性，采用模型對比分析更有助于臨床實踐和數據的合理應用[17]。Logistic回歸分析是常用的分類模型，該模型以最大似然估計法(MLE)對參數進行估計，以概率大小對個體屬性進行預測，故應用較廣泛。王丹丹等[18]采用Logistic回歸分析了血清CA125、CA19-9、CA72-4和CEA對卵巢癌的聯合診斷價值，發現4個指標聯合的診斷效能均優于單一指標。本研究發現，Logistic回歸分析較Fisher線性判別模型具有更高的診斷和預測準確率，提示不同的數據模型的對比分析有望挖掘更多有價值的信息、提高疾病輔助診斷和預測的準確性。

綜上所述，聯合檢測血清CEA、SF、TPA、HE4和CA125的Logistic回歸分析模型更有助于卵巢癌和卵巢良性疾病的鑒別診斷。盡管如此，篩選最佳的數據處理模型還需后續大樣本深入分析和臨床驗證，從而更好地輔助診斷疾病和服務于臨床。

[1]BADGWELL D,BAST R C.Early detection of ovarian cancer[J].Dis Markers,2015,23(5/6):397-410.

[2]MEYS E M,KAIJSER J,KRUITWAGEN R F,et al.Subjective assessment versus ultrasound models to diagnose ovarian cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Cancer,2016,58(58):17-29.

[3]NICK A M，GANESHAN D，LYER R,et al.Personalizing surgical therapy for advanced ovarian cancer：CT imaging may not predict disease resectability[J].Gynecol Oncol，2016，141(2)：160-160.

[4]LAMBERTS L E,VAN OORDT C W,TER WEELE E J,et al.ImmunoPET with anti-mesothelin antibody in patients with pancreatic and ovarian cancer before anti-mesothelin antibody-drug conjugate treatment[J].Clin Cancer Res,2016,22(7):1642-1652.

[5]李明遠．VEGF和miR-205及靶蛋白Ezrin和LaminA/C在卵巢癌中的表達及意義[J]．現代預防醫學，2016，43(10)：1915-1916,1920．

[6]EDGELL T,MARTIN-ROUSSETY G,BARKER G,et al.Phase Ⅱ biomarker trial of a multimarker diagnostic for ovarian cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(7):1079-1088.

[7]GASIOROWSKA E,MICHALAK M,WARCHO W,et al.Clinical application of HE4 and CA125 in ovarian cancer type Ⅰ and type Ⅱ detection and differential diagnosis[J].Ginekol Pol,2015,86(2):88-93.

[8]ROMAGNOLO C,LEON A E,FABRICIO A S,et al.HE4,CA125 and risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) as diagnostic tools for ovarian cancer in patients with a pelvic mass:An Italian multicenter study[J].Gynecol Oncol,2016,141(2):303-311.

[9]GISLEFOSS R E,LANGSETH H,BOLSTAD N,et al.HE4 as an early detection biomarker of epithelial ovarian cancer investigations in prediagnostic specimens from the Janus serumbank[J].Int J Gynecol Cancer,2015,25(9):1608-1615.

[10]嚴婷，王萍玲，趙來剛，等．血清HE4與CA125對卵巢上皮性癌診斷價值及其與臨床病理特征的關系研究[J]．實用婦產科雜志，2015，31(8)：595-598．

[11]范亞平，孫黎，牛愛軍，等．血清人附睪蛋白4、CA125在卵巢癌診斷中的價值[J]．山東醫藥，2014，54(29)：64-65．

[12]金霞霞，沈波，顏海希，等．血清HE4和HE4/CA125并聯檢測對人卵巢癌診斷試驗的Meta分析[J]．中華檢驗醫學雜志，2013，36(1)：72-76．

[13]賀貴福，宋炳勝，趙義，等．CEA、CA125升高水平與PET/CT顯像評估卵巢癌治療后復發及轉移的價值[J]．中國老年學雜志，2015，35(6)：1494-1496．

[14]李慧新，李君.血清脂質結合唾液酸、組織多肽抗原、組織蛋白酶、卵巢癌抗原X1及CA125聯合檢測對卵巢上皮性癌的診斷價值[J].中國實用婦科與產科雜志，2012，28(12)：942-944.

[15]宋志剛，謝蕾蕾，何旭洪．SPSS實用教程[M]．北京：人民郵電出版社，2008：233．

[16]關偉，王東，李增鵬，等．多腫瘤標志物蛋白芯片檢測及判別函數在婦科腫瘤診斷中的應用[J]．重慶醫學，2009，38(18)：2324-2325,2328．

[17]田剛，周明術，杭永倫，等．腫瘤標志對肺癌診斷價值PLS-DA和ANN-MPL模型評估[J]．中華腫瘤防治雜志，2014，21(5)：380-383,392．

[18]王丹丹，王敏．CA125聯合 CA19-9、CEA、CA72-4檢測在上皮性卵巢癌診斷中的意義[J]．現代腫瘤醫學，2016，24(5)：818-821．