鹽酸右美托咪定對行心臟瓣膜置換術患者術后認知功能的影響及可能機制探討

劉星玲，唐 珩，郭 欣，湯 敏

(云南省第一人民醫院：1.麻醉科；2.消化科，昆明 650032)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是心臟瓣膜置換術常見并發癥，常有思維過程輕度混亂的臨床表現。此外，它與術后的譫妄不同，對認知功能影響時間較長[1]。POCD惡化的程度會增加治療費用、延長住院時間及延遲患者功能康復等。近年來，隨著麻醉技術不斷進步，使得POCD越來越受關注。TORRES等[2]報道了經過體外循環的手術患者長期認知改變可達20%～60%，短期認知改變達33%～83%。對于心臟瓣膜置換術后患者發生POCD的原因，不少學者認為與體外循環有關[3]。但有學者對此觀點提出質疑，KNIPP等[4]和廖明鋒等[5]發現對體外循環下行冠脈搭橋術和不停跳冠脈搭橋術的患者比較，發現術后3個月的認知功能障礙的發生率無明顯區別。目前對于POCD患者一般采取對癥處理，關鍵在于早期預防。右美托咪定(dexmetomidine，DEX)具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抗交感神經的作用，且不抑制呼吸。有研究報道稱DEX能夠降低腹腔鏡下膽囊切除術后認知功能障礙的發生率[6]。國內外鮮有報道DEX對在體外循環下行心臟瓣膜置換術后對患者認知功能的影響如何。因此，本研究分析了鹽酸右美托咪定對行心臟瓣膜置換術患者術后認知功能的影響并對該影響的可能機制進行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年6月至2016年6月本院心胸外科收治的75例擇期在體外循環下行心臟瓣膜置換術患者的臨床資料，年齡38～61 歲，男38例，女37 例。采用隨機、雙盲法將患者分為3組，DEX 0.3 μg/kg組(A組)25例患者，DEX 0.5 μg/kg組(B組)25例患者，對照組(C組)25例。納入標準：(1)紐約心臟協會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅲ級，美國標準協會(ASA)分級Ⅱ或Ⅲ級；(2)年齡小于或等于75歲；(3)患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)有神經精神疾病者；(2)嚴重肝腎功能不全者；(3)合并嚴重器官病變者；(4)術前心率每分鐘小于55次；(5)房室傳導阻滯大于或等于Ⅱ度；(6)伴有言語交流、聽覺及視覺障礙。剔除標準：(1)圍術期大出血；(2)不能配合認知測試的患者；(3)術后二次手術。本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2方法

1.2.1麻醉及給藥方法 所有患者均采用全身靜脈的麻醉方式，入手術室前不應用任何術前麻醉藥物。入手術室后常規監測生命體征，建立靜脈通路，于橈動脈處和右頸內靜脈處分別監測動脈壓及中心靜脈壓。麻醉誘導時依次給予咪達唑侖(江蘇恩華藥業生產，規格2 mL/10 mg，商品名力月西)0.05 mg/kg、依托咪酯(江蘇恩華藥業生產，規格10 mL/20 mg，商品名福爾利)0.3 mg/kg、芬太尼(宜昌人福藥業生產，規格2 mL/0.1 mg)10 μg/kg、順阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫藥生產，規格10 mg)0.15 mg/kg。氣管插管成功后使用美國歐美達公司生產的Datex-Ohmeda Aestiva/5型麻醉機，丙泊酚量維持在1.5～2.0 μg/mL，根據BIS值調整劑量，芬太尼0.5～1.0 μg·kg-1·h-1間斷靜脈推注順阿曲庫銨0.05 mg/kg。A、B組于氣管插管成功后10 min內分別給予DEX 0.3 μg/kg及0.5 μg/kg的負荷量，隨后分別以0.3 μg·kg-1·h-1及 0.5 μg·kg-1·h-1速度維持至關胸，C組應用等容的生理鹽水。非體外循環期間維持心率在每分鐘 60～100次，平均動脈壓60～90 mm Hg。

1.2.2體外循環方法 體外循環中流量采用2.0～2.4 L·m-2·min-1。開胸骨后靜脈給予肝素3.0 mg/kg 抗凝，根據凝血檢測結果追加肝素。采用淺低溫降溫。采用4 ℃的氧合冷血含鉀停跳液。心內操作接近完成時開始復溫。同時靜脈應用多巴胺 5～10 μg·kg-1·min-1增強心肌收縮力和硝酸甘油0.3～0.6 μg·kg-1·min-1微量泵維持循環。體外循環期間平均動脈壓維持50～80 mm Hg。

1.2.3評價指標

1.2.3.1一般資料收集 記錄所有患者年齡、體質量、性別、心功能分級、體外循環時間、手術時間、術中芬太尼及丙泊酚用量、術中出血量、術后ICU中觀察治療時間及住院時間。

1.2.3.2采集血樣及化驗 于麻醉誘導前(T0)、手術完成后(T1)、術后第3天(T2)和術后第7天(T3)分別抽取中心靜脈血5 mL，離心后取上層血清放入-80 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定樣品中白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒由上海滬尚生物科技公司生產。記錄在T0、T1、T2、T3時3組患者IL-6及TNF-α的檢測值。

1.2.3.3檢測認知功能 采用簡易精神狀態量表(MMSE)進行評分，每題回答正確1分，不知道或回答錯誤0分，總分為30分，術后評分低于術前1分及以上則評定為認知功能障礙(POCD)。采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)進行評定。總分30分，認知正常者大于或等于26分，若得分小于26分，則認為認知功能異常。均由同一個測試者于手術前1 d、T2及T3時進行認知功能檢測。分別記錄3 組患者MMSE 和 MoCA不同時間的評分結果，并統計POCD的發生例數。

2 結 果

2.1一般情況比較 共36例患者行二尖瓣置換手術(MVR),39 例患者行雙瓣置換手術(DVR)。3組間芬太尼及丙泊酚用量比較差異有統計學意義(F=15.238、17.362，P=0.037、0.028)；其中B組芬太尼及丙泊酚用量均少于A組及C組，差異有統計學意義(P<0.05)；A組芬太尼用量少于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表 1。

2.23組患者TNF-α、IL-6的比較 T1時3組的TNF-α、IL-6比較差異有統計學意義(F=26.155、34.776，P=0.008、0.003)；A組與B組TNF-α、IL-6水平均低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)；B組TNF-α、IL-6水平均低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。TNF-α與IL-6在T1時均升高，高于在T0、T2、T3時，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.33組MMSE評分比較 與術前1 d時的MMSE評分比較，3組患者在T2及T3時分值均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。T2時B組分值高于A組及C組，而A組分值高于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.43組 MoCA 評分比較 與術前1 d時的MoCA評分比較，3組患者在 T2及 T3時分值均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。T2時B組分值高于A、C 組，而A組分值高于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 3組患者一般情況比較

a：P<0.05，與C組比較；b：P<0.05，與A組比較

表2 3組患者在 T0、T1、T2、T3時TNF-α、IL-6比較

a：P<0.05，與C組比較；b：P<0.05，與A組比較

表3 3組患者在術前1 d、T2及 T3時MMSE 評分比較

a：P<0.05，與術前1 d比較；b：P<0.05，與C組比較；c：P<0.05，與A組比較

表4 三組患者在術前1 d、T2及 T3時MoCA 評分比較

a：P<0.05，與手術前1 d比較；b：P<0.05，與C組比較；c：P<0.05，與A組比較

2.5POCD 發生率 A組患者于T2、T3時POCD發生率分別為24.0%(6/25)、16.0%(4/25)；B組患者于T2、T3時POCD發生率分別為16.0%(4/25)、8.0%(2/25)；C組患者于T2、T3時POCD發生率分別為36.0%(9/25)、24.0%(6/25)；POCD在T2、T3時的發生率B組最小，A組次之，C組最高，3組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

POCD是心臟術后常見的并發癥，由于心臟手術創傷性較大，常經歷體外循環、降溫、復溫及再灌注損傷等過程。謝屹紅等[7]報道心臟手術患者從6個月至1年時POCD的發生率仍有20%～40%。心臟手術后這些精神及行為的改變很容易被忽視，然而部分嚴重者會喪失判斷能力，甚至發生人格改變，會給家庭帶來巨大負擔[8]。因此POCD逐漸受到重視，很多學者在探索不同預防及降低POCD發生率的方法。

DEX是一種高選擇性的α2腎上腺能受體激動劑，不僅能抑制手術創傷引起的應激反應，還有保持血流動力學穩定的功能。目前，DEX在心血管手術中應用范圍也在不斷擴大。KIDHER等[9]報道心臟手術后患者的鎮靜分別使用DEX、咪達唑侖和丙泊酚3種藥物，結果精神障礙的發生率DEX組最低。還有報道稱，ICU患者使用DEX鎮靜時精神障礙及昏迷等情況的發生率明顯降低[10]。因此，本研究選取DEX進行研究。

本研究發現3組患者的TNF-α及IL-6在T1時無差異，T2時均明顯上升，且對照組最高，DEX 0.3 μg/kg組次之，DEX 0.5 μg/kg組最低，差異有統計學意義(P<0.05)。文獻[11]報道，在非心臟手術中應用DEX可以降低患者POCD發生率。多數學者均認為DEX降低POCD發生率的一個機制是降低炎性反應[7,9]。羅紅敏[12]觀察膿毒血癥的患者使用DEX后可降低血漿中TNF-α和 IL-6 的水平。手術創傷能夠激活免疫系統，刺激細胞釋放各種炎性因子，影響神經遞質，導致認知功能下降。IL-6參與腦損傷的過程，正常濃度對神經元有保護作用，而高濃度則會損害神經元，能夠影響記憶力及學習能力。TNF-α是由巨噬細胞分泌的一種細胞因子，它在免疫調節、炎性反應及神經系統方面都起著重要的作用。有研究報道稱TNF-α參與學習和記憶的過程，可抑制神經元的生長、分化及影響神經突觸的可塑性[13]。CHEN等[14]發現無論缺氧前還是缺氧后，給予DEX對神經都具有一定的保護作用。DEX的這種神經保護機制可能與降低細胞外兒茶酚胺的水平，減少興奮性神經遞質谷氨酸的產生及調節細胞凋亡等有關。此外本研究發現,lDEX能夠減少芬太尼及丙泊酚的用量，不僅能可降低芬太尼的惡心、嘔吐及呼吸延遲恢復等不良反應，有利于降低POCD發生率。

本研究采用MMSE、MoCA量表來評價瓣膜術后患者認知能力，判斷是否發生POCD。結果發現與術前1 d 的MMSE、MoCA評分比較，3組患者在T2及T3時分值均降低， T2時DEX 0.5 μg/kg組分值高于DEX 0.3 μg/kg組，而DEX 0.3 μg/kg組分值高于空白對照組。本研究聯合應用MMSE及MoCA評估患者認知能力，測試涵蓋的領域全面，同時又考慮到個體差異。有學者提出MMSE測試結果可能會受到教育程度的影響[15-16]。MoCA操作更簡單，對早期認知功能的測試更敏感，因此聯合應用效果更真實、可靠[17]。MoCA 評價認知的領域比MMSE更廣泛，能夠提高輕度認知功能障礙的診斷。同時，本研究還發現使用DEX組的POCD檢出率比對照組低，說明DEX對體外循環行心臟瓣膜置換術患者的術后認知功能有保護作用。

綜上所述，DEX對認識功能具有保護作用，可以降低行心臟瓣膜置換術患者POCD的發生率，且0.5 μg/kg組效果更好。然而，本研究未嚴格進行文化程度分層，未排除文化程度對 POCD發生率的影響，并且納入樣本數量較少，尚需擴大樣本數量進一步研究。

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