脂質沉積性肌病合并不寧腿綜合征1例報告

黃 剛， 周 超， 周勇良

脂質沉積性肌病(lipid storage myopathy，LSM)是一種以脂質代謝異常為表現的遺傳代謝性疾病，常常影響肌肉組織導致肌無力，它還可以同時累及其他的組織，如中神經系統、周圍神經、骨骼系統、消化系統等。不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)是一種感覺運動障礙性疾病，分為原發性和繼發性兩種，原發多與遺傳相關，繼發多與帕金森病、周圍神經病、缺鐵性貧血、妊娠等相關。LSM合并RLS的病例比較少見，現報道我科診斷的1例LSM合并RLS的病例，并結合文獻進行分析總結。

1 臨床資料

患者，女性，42歲，2016年6月無任何誘因感雙小腿酸脹不適，有時伴右肩部的酸脹不適，短時間活動后雙小腿酸脹不適可以緩解，但活動時間稍長(大約20 min)又會出現雙小腿酸脹不適，休息后可緩解，上述癥狀反復出現，患者到當地醫院就診，具體治療不詳，但上述癥狀無好轉，之后患者未再就醫，于2017年3月，患者感雙小腿酸脹不適加重，表現為雙下肢不活動的時間稍長，就感雙小腿酸脹不適，非要活動不可，短時間活動可緩解，然而活動時間稍長(大約10 min)又會出現雙小腿酸脹不適，而且夜間的雙小腿酸脹不適更加嚴重，嚴重影響睡眠。于2017年6月到我院風濕門診就診，行雙下肢肌電圖檢查提示肌源性損害伴雙下肢腓神經脫髓鞘性損害，考慮肌病而轉入我科門診并收入住院。否認有家族史。體檢：神志清楚，腦神經檢查正常，頸無抵抗，四肢肌張力正常，肌力5級，雙下肢腱反射減弱，病理征陰性，共濟失調檢查正常。肝功能、腎功能、血常規、風濕免疫系列檢查均正常；甲狀腺功能檢查正常；血乳酸正常，血肌酸激酶正常，血乳酸脫氫酶 295 μ/L。四肢肌電圖提示肌源性損害伴雙下肢腓神經脫髓鞘性損害，雙小腿磁共振示：雙小腿各肌群可見散在的水腫伴少量的脂肪增多。右腓腸肌肌肉病理示(見圖1)：伊紅蘇木素染色(HE)顯示可見較多的空泡纖維，油紅“O”染色顯示肌纖維中的脂質顯著增多，考慮LSM。建議患者行血質譜檢查、尿有機酸檢查及基因檢測，由于經濟問題患者拒絕。本患者在肌肉活檢之前就給以了普拉克索0.5 mg/d治療，雙下肢肌肉酸脹不適緩解，在肌肉病理確診為LSM后，在原治療上加用維生素B290 mg/d，7 d后停用普拉克索并繼續維生素B2治療，患者雙下肢肌肉酸脹的癥狀未反復，因此本病診斷考慮為LSM合并RLS，于2017年6月10日出院，于2017年7月10日電話隨訪患者一直在服用維生素B2，癥狀未復發。

2 討 論

1969年Bradley等第一次報道1例通過肌肉病理發現肌纖維內的脂質顯著增多的患者，Engel和Angelini學者于1973年對該病作出詳盡描述，并命名為脂質沉積性肌病[1，2]。脂質沉積性肌病是一組在臨床表現、生化和遺傳學具有明顯異質性的疾病，其特征為肌纖維中可見較多的脂滴沉積，通常與線粒體功能異常相關，表現為肢體和頸部肌肉無力，有時可以伴有多系統功能障礙，如消化系統、中樞神經系統、周圍神經、心臟、骨骼系統等。根據生化及遺傳，該病可分為：多酰基輔酶A脫氫缺陷(MADD)，其分為早發型和晚發型、原發性系統性肉堿缺乏 (PCD)、單純肌病型中性脂肪沉積癥(NLSDM)、中性脂肪沉積癥伴魚鱗病 (NLSDI)[3]。我國最常見的LSM是晚發型多種酰基輔酶A脫氫酶缺陷，是由線粒體酶(電子轉移黃素蛋白或ETF脫氫酶)的缺陷引起的。其臨床表現為近端肌病，高肌酸激酶(CK)水平，嗜睡，嘔吐，低血糖，代謝性酸中毒，肝腫大，急性發作期間的戊二酸尿，以及肌肉中的脂質沉積等，這些常常由感染、饑餓、寒冷、和妊娠等所引起的，其診斷主要依靠肌肉病理、血肉堿譜分析、尿有機酸異常及基因檢測。MADD是由ETFA，ETFB或ETFD基因中的純合子或復合雜合突變引起，其分別編碼電子傳遞黃素蛋白(ETF)α亞基，ETFβ亞基和ETF脫氫酶(也稱為ETF-泛醌氧化還原酶)[4]。該疾病對核黃素的治療以及肉堿補充有較好的療效，核黃素治療MADD機制尚不清楚，但是最近有報道[4]認為，核黃素反應性MADD(RRMADD)與ETFDH突變和ETFA突變相關。本患者的臨床癥狀有輕微的運動不耐受的表現，肌電圖提示肌源性損害，肌肉病理提示脂質沉積性肌病，因此患者的脂質沉積性肌病的診斷明確，由于患者經濟問題沒有行血質譜檢測、血尿有機酸檢查及基因檢查，故無法再分型，但是根據患者使用了維生素B2治療，其療效明顯，因此本病考慮為晚發型多酰基輔酶A脫氫酶缺陷。

不寧腿綜合征由Willis等于 1685年首先報道，1945年Ekbomd第一次把該病命名為RLS并闡述該病的臨床表現、診斷及治療[5，6]，該病是一種常見的、慢性的、多因素的肢體感覺運動障礙性疾病。目前其發病機制不明[6]，但是有資料顯示RLS的發生可能與鐵代謝或多巴胺系統功能障礙有關。RLS臨床表現[6]為夜間睡眠時雙下肢出現嚴重不適感，導致患者不停活動下肢甚至需要下地行走，才能緩解或部分緩解雙下肢的不適感，從而引起患者的睡眠嚴重障礙，盡管以前觀點認為該病是良性疾病，但現已被證明該病對患者身體、心理及社會生活質量都具有非常大的影響。RLS根據病因分[7]為原發和繼發，原發性RLS原因不明，可能與遺傳因素有關；繼發性RLS病因復雜，包括營養缺乏、帕金森病、下肢血管疾病、腫瘤、妊娠、尿毒癥、周圍神經病等。本患者主要的癥狀就是雙側小腿酸脹，活動后酸脹可以好轉，夜間更明顯，嚴重影響了睡眠，使用了普拉克索治療，小腿酸脹明顯緩解，因此通過患者的臨床表現及使用普拉克索治療癥狀緩解證實了本患者的不寧腿綜合征診斷。

脂質沉積性肌病合并不寧腿綜合征在國內沒有發現文獻報道，兩者之間是否存在內在的聯系目前無文獻支持，但是通過分析本患者治療經過可以發現兩者之間可能存在聯系，因為在LSM診斷之前就考慮不寧腿綜合征診斷可能，給予了普拉克索治療，癥狀緩解，后經肌肉活檢確立了LSM的診斷，加用了大劑量的維生素B2治療，7 d后停用普拉克索，患者的雙下肢的不適感沒有再反復，因此患者的不寧腿綜合征考慮是繼發的，是由于脂質在周圍神經沉積引起周圍神經損害所致。RLS繼發的原因多種多樣，其中周圍神經損害是RLS的一個常見的原因，有文獻報道脫髓鞘性周圍神經損害更容易發生RLS，本患者的肌電圖提示雙下肢腓神經損害，也證實了本患者存在周圍神經損害，而且該周圍神經損害考慮可能與LSM相關，國內外均有文獻證實LSM可以出現周圍神經損害，國外Markesbery[8]及Cornelio[9]分別報道1例LSM患者伴有周圍神經損害，其中1例經腓腸神經活檢證實與肉堿缺乏有關，而國內張巍等[10]于2010年也報道了1例經肌肉病理及神經病理證實的LSM伴有周圍神經損害的病例。因此推測LSM和RLS可以合并發病，兩種均由一種原因所致，即脂肪代謝紊亂引起脂肪在肌肉及周圍神經沉積并損害。

綜上，復習相關文獻發現LSM患者可以同時出現肌肉及周圍神經損害，均為脂質代謝異常所致，通過本患者的臨床資料、相關檢查，治療經過及療效，推測本患者的不寧腿綜合征為繼發，由脂質代謝異常損害了周圍神經所致，但是缺乏文獻及神經活檢支持，因此有待進一步證實。

[1]焉傳祝，盧家紅. 我國脂質沉積性肌病的病因研究歷程[J]. 中華神經科雜志，2011，44(5)：300-303.

[2]Engel AG，Angelini C. Carnitine deficiency of human skeletal muscle with associated lipid storage myopathy：a new syndrome[J]. Science，1973，179(4076)：899-902.

[3]中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組，中華醫學會神經病學分會肌電圖及臨床神經生理學組. 中國脂質沉積性肌病診治專家共識[J]. 中華神經科雜志，2015，48(11)：941-945.

[4]Ishii K，Komaki H，Ohkuma A，et al. Central nervous system and muscle involvement in an adolescent patient with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency[J]. Brain Dev，2010，32(8)：669-672.

[5]Guo S，Huang J，Jiang H，et al. Restless legs syndrome：from pathophysiology to clinical diagnosis and management[J]. Front Aging Neurosci，2017，9：171.

[6]胡小輝，姚長江. 不寧腿綜合征鐵劑治療研究進展[J]. 臨床神經病學雜志，2012，25(6)：475-476.

[7]郝麗君，張美云. 不寧腿綜合征臨床研究進展[J]. 山東醫藥，2014，54(28)：96-98.

[8]Markesbery WR，McQuillen MP，Procopis PG，et al. Muscle carnitine deficiency：association with lipid myopathy，vacuolar neuropathy，and vacuolated leukocytes[J]. Arch Neurol，1974，31(5)：320-324.

[9]Cornelio F，Peluchetti D，Rimoldi M，et al. Systemic carnitine deficiency with peripheral nerve involvement morphological and biochemical study[J]. Acta Neuropathol，1981，7(Suppl)：226-229.

[10]Zhang W，Miao J，Zhang G，et al. Muscle carnitine deficiency：adult onset lipid storage myopathy with sensory neuropathy[J]. Neurol Sci，2010，31(1)：61-64.

A：HG染色示：可見空泡纖維(×200)；B：油紅“O”染色示：肌纖維的脂滴顯著增多(×400)