急性前循環腦梗死靜脈溶栓患者TIBI分級與血管再通和預后的相關性研究

張 敏， 靳 航， 吳 江

急性缺血性卒中(acute ischemia stroke，AIS)是我國的常見病、高發病，有較高的致死率、致殘率，腦血管病已經成為中國國民第一位死亡原因[1]。在發病4.5 h內的腦梗死，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是國內外指南一致推薦的靜脈溶栓藥物[2，3]。靜脈溶栓可以溶解部分血栓，然而對于大血管閉塞來說靜脈溶栓實現再通的可能性較小[4]。對于合并大血管閉塞的患者，急診血管內治療擁有更高的再通率[5]。急性腦梗死病變血管的狹窄程度及側支循環情況與溶栓效果及預后相關，靜脈溶栓中及時有效的血管評估對患者臨床結局有預測作用，并有助于制定合理的急診治療策略，最終改善患者的預后。

臨床常用的磁共振腦血管成像(MRA)，CT血管造影(CTA)，數字減影血管造影(DSA)均為血管檢查的有效手段，但這些檢查手段在急診操作方面有相應局限性，如MRA需時長，會影響患者入院到溶栓給藥時間(Door-to-Needle Time，DNT)，DSA和CTA均為有創操作，且對影像設備有較高需求。TCD是一種非侵入性、經濟的腦血管檢測手段，可以實時評估患者腦血管血流動力學情況[6，7]，能可靠地判斷血管閉塞的程度及部位，對于前循環梗死血管評估方面的準確性與DSA有較高的一致性。TCD通過前交通動脈、后交通動脈的建立，眼動脈逆流來評估顱內側支循環的情況，能判斷主要側支循環及大腦中動脈殘端血流的情況(TIBI分級)，有助于篩選需要介入治療的患者，也能在超急性期預測患者的預后。因此，我們通過在靜脈溶栓期間利用TCD監測腦缺血溶栓血流TIBI分級，預測急性前循環腦梗死患者靜脈溶栓治療效果，血管再通情況及預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月～2017年7月于我院行急診靜脈溶栓治療的急性前循環腦梗死且于溶栓時行床旁TCD檢測的患者46例。記錄溶栓時TIBI分級，于溶栓前及溶栓后24 h進行美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分。治療后3 d內行MRA或TCD檢查評估血管再通情況。3 m隨訪應用mRS評分評價患者預后。溶栓前查急診血常規、血生化、凝血常規、心電圖。記錄溶栓前指尖血糖及血壓。

1.2 納入標準 (1)診斷須符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》標準[1]。(2)發病時間 ≤ 4.5 h(年齡≥80歲時，發病時間≤ 3 h)。(3)經頭部CT檢查排除顱內出血。(4)患者溶栓時完成 TCD檢查且顳窗透聲良好，溶栓治療后經 MRI 證實為前循環腦梗死。

1.3 排除標準 (1)此次發病是癇性發作后出現的神經功能損害癥狀；(2)既往有腦出血史、近3 m有重大顱外傷或卒中史、近3 m有顱內或椎管手術、心肌梗死、近 3 w有胃腸或泌尿系統出血史，近2 w有大的外科手術或嚴重外傷、近1 w有不易壓迫止血部位的動脈穿刺史者；(3)伴嚴重心、肝、腎功能障礙或嚴重糖尿病者；(4)活動性內出血；(5)口服抗凝藥物且國際標準化比值(INR)>1.70或 48 h內曾經接受肝素治療，活化部分凝血活酶時間超過正常水平者，目前在使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，各種敏感的實驗室檢查異常(如aPTT，INR等)；(6)血小板計數<100×109/L、隨機血糖水平<2.70 mmol/L 者；(7)經控制血壓仍升高：收縮壓>180 mmHg或舒張壓 >100 mmHg 者；(8)顱內腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤；(9)妊娠期婦女；(10)不能配合TCD 檢查者；(11)溶栓后 24 h 經 MRI 檢查證實為非前循環腦梗死。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法 符合納入標準標準的患者予以rt-PA靜脈溶栓治療，用藥劑量0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，先將總量10%于1 min內靜推，余量1 h內泵入。

1.4.2 基線血管情況評估 靜脈溶栓時行TCD檢查，采用德國DWL公司生產 的DB-1049型TCD，由具有臨床經驗的專業技師經顳窗對缺血側頸內動脈或大腦中動脈進行檢查。探頭頻率 2 MHz，增益設定為38，取樣容積11～14，血流方向朝向探頭，正向頻譜。采用Demchuk等[8]提出的TIBI分級標準，將大動脈病變遠端殘留的血流檢測結果分為6級：0級，無血流信號，有噪音但無搏動波；1級，微弱信號，收縮期小波，舒張無血流；2級，低鈍信號，血流上升減慢，頻譜圓鈍低平，舒張期正向血流，搏動指數(pulsatility index，PI)<1.20；3級，低速信號，血流上升正常，舒張期正向血流，平均血流速度下降超過對側30%；4 級，狹窄信號，平均血流速度>80 cm/s且超過對側30%；5級，正常信號，與對側比較平均血流速度差不超過30%，兩側頻譜相似。

1.4.3 血管再通情況評估 治療后3 d內行TCD或MRA檢查(部分患者溶栓后未行TCD)，對于完成MRA檢查的患者采用Higashida[9]提出的 TICI 分級，共分為4級，0 級：血管閉塞，無向前血流通過閉塞段血管；1 級：重度狹窄，可見向前血流但遠端血管分支稀疏；2級：非重度狹窄，存在向前血流，遠端可見部分血管分支；3級：無 狹窄或非重度狹窄，向前血流快速、通暢，遠端血管分支顯影正常。以 TICI 分級 3 級或TIBI分級4、5級定義為血管完全再通，TICI 分級2級或TIBI分級2、3級定義為血管部分再通，TICI 分級0～1級或TIBI分級0 、1級為血管閉塞[10，11]。

1.5 統計學分析 采用SPSS 24.0統計軟件進行數據計算與分析。計數；資料以率(%)或相對數構成比(%)表示，計量資料以平均值和標準或中位數和四分位數表示。對連續變量資料采用 Mann-Whitney U 檢驗或學生t檢驗，對分類資料比較采用χ2檢驗。基線資料有統計學差異的行單因素邏輯回歸求OR及95%CI。TIBI 分級與溶栓治療前后 NIHSS 評分和溶栓治療后90 d時 mRS 評分的相 關性采用 Spearman 秩相關分析。P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 3 m預后的影響因素 可能與良好預后相關的基線變量列于(見表1). 基線NIHSS評分(P=0.04)，TIBI分級(P=0.001)，早期神經功能改善(P<0.001)，血管再通(P=0.01)與良好預后相關。患者基線NIHSS評分越低，TIBI分級越高，有早期神經功能改善、血管再通，患者預后越好。基線NIHSS評分、TIBI分級、早期神經功能改善、血管再通在單因素邏輯回歸模型中是3 m良好預后的獨立預測因素 (基線NIHSS評分：OR0.876，95%CI，0.774～0.992，P=0.037；TIBI分級：OR2.147，95%CI，1.332～3.460，P=0.002；神經功能改善：OR11.917，95%CI，2.826～50.246，P=0.01；血管再通：OR8.95%CI，1.65～38.79，P=0.01)。患者預后與性別、既往卒中病史、高血壓病、糖尿病、房顫、冠心病、吸煙史、發病至給藥時間及溶栓前血糖、血壓無明顯相關(均P>0.05)。

表1 3 m預后良好與不良基線資料比較

2.2 溶栓治療時TIBI 分級與24 h NIHSS 評分相關性評價 共46例急性前循環腦梗死患者在接受 rt-PA 溶栓治療時行TCD檢查，TIBI分級與24 h NIHSS評分呈負相關關系 (r=-0.407，P=0.005；Spearman’s ρ coefficient)，TIBI分級越高患者短期預后越好。24 h NIHSS評分較基線NIHSS評分降低為改善，否則為未改善，不同TIBI分級患者是否改善結果(見圖1)。TIBI分級越高，改善的患者多。

2.3 溶栓治療時TIBI分級血管再通情況 在46例急性前循環腦梗死患者中有40例在接受 rt-PA 溶栓治療后行 MRA或TCD檢查，血管再通情況(見圖2)。患者溶栓時TIBI分級越高，溶栓后更易再通。

圖1 基線TIBI分級與患者改善情況

圖2 基線TIBI分級與血管再通情況

3 討 論

急性腦梗死(AIS)是指發病48 h內的腦部血液供應障礙引起局部缺血、缺氧，導致神經功能缺損。AIS后通常出現核心梗死區和周圍的半暗帶，血管再通的基礎是缺血半暗帶的存在，缺血半暗帶是低灌注區，存在細胞功能障礙，但神經元沒有死亡，通過治療措施，能恢復血流供應，改善低灌注，挽救缺血半暗帶，防止其形成不可逆轉的梗死病灶。缺血半暗帶與缺血性病變的位置，血管損害程度及側支循環的建立有關。

在時間窗內，行靜脈溶栓治療有助于血管再通，挽救缺血半暗帶，改善AIS患者的預后[12]。阿替普酶(rt-PA)是選擇性纖溶酶原激活劑，能特異性的激活血栓中的纖溶酶原，而不引起系統性纖溶，因此出血風險低。目前，阿替普酶靜脈溶栓是國內外推薦的治療急性缺血性腦卒中的方法，然而近年多項研究表明，對于嚴重神經功能缺損可疑大血管病變(large vessel occlusion LVO)的患者，靜脈溶栓再通率低，行橋接治療能有效提高再通率，改善患者預后。因此對于高NIHSS評分的患者，應盡早評估血管情況，必要時介入治療。然而，NIHSS評分預測大血管病變僅有48%的敏感度[13]，部分LAO患者可表現輕、中度腦梗死(NIHSS評分<8分)。Maas等[14]研究表明伴有近端大血管狹窄但臨床癥狀輕的患者極易發生神經功能惡化，且單純靜脈溶栓再通率低，大于60%的患者90 d死亡或遺留嚴重殘疾。所以，即使患者NIHSS評分低，也應完善血管評估。

目前，臨床用于評價患者血管情況的檢查方法有磁共振腦血管造影(MRA)，CT血管造影(CTA)，數字減影血管造影(DSA)，經顱多普勒(TCD)等。MRA檢查耗時，會大幅度延長急診溶栓患者的給藥時間，CTA有創、需造影劑且費用昂貴，DSA是評價腦血管情況的金標準[15]，但成本高、技術難度大；而TCD具有無創性、經濟、便攜，可以在床旁反復操作及檢測的優點，能方便快捷的幫助評價急診溶栓患者的血管情況，在前循環血管病變的檢測方面與DSA具有較高的一致性[16]。Demchuk 等[8]將心肌梗死溶栓分級(TIMI)運用于TCD大腦中動脈檢查，通過對頻譜及血流速度的判斷得到TIBI分級，用于評估顱內缺血程度。一項國際多中心試驗驗證TCD(TIBI)的準確度：與DSA比較，TCD發現血管再通的總體準確度達89%，靈敏度88%，特異度89%[17]。頸內動脈閉塞或嚴重狹窄的患者，TCD通過判斷前交通動脈、后交通動脈的建立，眼動脈逆流來評估顱內側支循環的情況，在大腦中動脈閉塞的患者中，血流轉向可作為評價軟腦膜側支循環的指數[18]。因此，對于前循環血管重度狹窄或閉塞的患者，TCD能有效的評估顱內側支循環，雖不及DSA準確，但仍有重要的臨床指導意義。床旁TCD能監測溶栓時顱內血管血流動力學情況，而不影響溶栓流程的進行，可廣泛應用于靜脈溶栓的患者，用于評估血管的再通情況及預后。

本研究，在給予rt-PA 靜脈溶栓治療急性前循環腦梗死患者時行TCD檢測，發現TIBI 分級與血管再通呈正相關，與溶栓治療后神經功能缺損程度呈負相關。說明TIBI分級越低表明病變血管殘端血流量越少，顱內缺血程度越嚴重，表現為臨床癥狀越嚴重，此時責任血管多為大血管，靜脈溶栓再通率低，24 h神經功能缺損越嚴重，3 m隨訪更容易發生不良預后。特別是血管完全閉塞的患者，即TIBI評分為0或1分的患者，本研究中共9例，有4例死亡，5例在3 m隨訪時預后不良(mRS>2)。Saqqur等[18，19]的一項多中心研究亦證實經顱多普勒超聲示無殘留血流信號靜脈溶栓很難獲得再通(OR0.4，95%CI0.22～0.8，P= 0.008)，也更可能發生不良預后(OR3.1，95%CI1.5～6.4，P=0.002)。于2015年發布的5項隨機對照試驗[20～24]，表明對于大動脈腦病變的急性腦梗死患者，血管內治療明顯優于靜脈溶栓治療。《中國急性缺血性腦卒中早期血管內介入診療指南》[25]指出，顱內大血管閉塞患者采用單一靜脈溶栓血管再通率低，而采用單一動脈溶栓會延遲治療時間，靜脈-動脈序貫溶栓可以解決該問題，對于明確為前循環大血管閉塞的急性缺血性腦卒中患者，可采用血管內介人治療聯合靜脈溶栓。如若TIBI過低，側支循環不良，血管再通會增加出血轉化及過灌注的風險，從而影響血管再通的臨床效果。

部分合并大血管病變患者發病時神經功能缺損輕，即患者TIBI分級低，基線NIHSS評分低，這可能與LVO患者血壓、側支循環等因素的相互作用有關，病情易趨于波動或日益加重。約有30%的小卒中患者為近端大血管病變，Dargazanl等[26]的一項多中心臨床研究表明急性前循環大血管病變伴輕、中度神經功能缺損(NIHSS評分<8分)的患者，直接行急診介入治療與先行藥物治療后在神經功能惡化時行介入治療相比，3 m預后無明顯差異。對于此類患者，病情進展風險較大，但急診介入手術指征不足，需密切觀察病情變化，急診TCD檢測有助于急診溶栓過程中對患者的預后進行預估。

本研究發現，對于TIBI分級高的患者，提示顱內血供尚可，靜脈溶栓再通率高，溶栓24 h神經功能缺損較輕，3 m隨訪易取得良好預后。本研究中TIBI分級為4或5分的患者共18人，約78%的患者3 m取得良好預后(mRS≤2)，剩余22%的患者3 m預后不良(mRS>2分)。該組預后不佳患者的基線NIHSS均大于8分，磁共振頭部平掃均證實為基底節區紋狀體內囊梗死(Striatocapsular infarct，SCI)[27]。本研究中前循環腦梗死無大血管狹窄，但神經功能缺損較重的患者靜脈溶栓效果不佳，對于此類患者的處理需要大樣本量研究支持。

因此，TIBI 分級結合患者臨床神經功能缺損程度是評估急性前循環腦梗死患者靜脈溶栓治短期及遠期預后的有效方法，也有助于決定臨床治療策略。在急性前循環腦梗死患者中，對于TIBI分級較低，NIHSS評分高的患者，靜脈溶栓效率低，應盡早考慮動脈介入治療，但要注意出血轉化及過灌注的風險；對于TIBI分級較高，NIHSS評分低的患者，靜脈溶栓效果好，患者預后良好；對于TIBI分級較低，NIHSS評分低的患者，在無神經功能惡化前是否行動脈介入治療尚無定論；對TIBI分級高，NIHSS評分高的患者，靜脈溶栓效果不確切，也可以考慮進動脈介入治療，需臨床醫師結合患者情況及自身經驗綜合評估。

本研究為單中心研究，樣本量小，可能存在偏倚。TIBI分級和臨床NIHSS評分為我們提供了評估溶栓效果及預后的重要依據，但由于急性缺血性腦卒中的病因及發病機制不同，患者的全身狀態及一般情況迥異，但還需結合患者的情況，如年齡、一般狀態、生命體征、伴隨疾病、其他檢查結果及患者及家屬意愿等來制定治療策略，實現個體化治療。

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