以雙側海馬萎縮為主要表現的抗NMDAR腦炎1例報道并文獻復習

胡慧玲， 陳 林， 孫 莉

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎自2007年首次報道以來[1]，受到了臨床醫生的廣泛關注，約70%的患者可能出現前驅感染癥狀[2]，臨床主要表現為記憶力減退、精神癥狀、癲癇、語言能力下降、自主神經功能障礙及異常運動等，部分嚴重患者可能出現中樞性低通氣、意識障礙、癲癇持續狀態等，需要呼吸機輔助呼吸及長期重癥監護支持[2，3]。其起病往往較重，影像學多表現為邊緣系統及以外腦組織異常信號，部分患者可完全正常[4，5]。但影像學僅表現為海馬萎縮的病例，尚未見報道。對于臨床表現比較典型的病例，診斷相對容易，但對癥狀較輕、影像學不典型的抗NMDAR腦炎容易誤診、漏診。現報告1例因記憶力減退、情緒低落在心理科治療1 y之久，影像學只表現為雙側海馬嚴重萎縮的抗NMDAR腦炎，以提高對抗NMDAR腦炎的認識。

1 臨床資料

患者，女，27歲，研究生學歷，公務員。因“記憶力減退伴情緒低落13 m，加重伴抽搐1次”2017年6月21日門診以“認知障礙”收入院。患者入院前13 m，與婆家親戚發生矛盾后出現近記憶力減退，表現為忘記發病前1 d曾帶母親去過醫院就診，因未影響正常工作、生活，未系統檢查及治療，此后病程中該癥狀呈波動性，并伴有性格改變，表現為不愿意與他人交流，愿意獨處、發呆、拽頭發，情緒消極，自感生活沒意思，甚至有輕生想法，上述癥狀多于生氣、情緒激動后出現，每次持續1 w到0.5 m不等，發作頻率不固定，發作間期自覺記憶力無明顯下降。入院前6 m，患者出現一過性幻覺，表現為聽見別人和自己說話，共出現過1～2次。患者曾多次于不同醫院心理衛生科就診，均考慮與心理因素相關，并間斷口服“中藥”治療。入院前11 d(2017年6月10日)患者清晨5點活動時出現抽搐，伴意識不清、舌咬傷，無口吐白沫，無大、小便失禁，持續約1～2 min后緩解，于心理衛生科就診，診斷為“抑郁發作”，收入院治療，口服“草酸艾司西酞普蘭、坦度螺酮、氯硝西泮”等藥物，未見明顯好轉，為進一步治療，于神經內科門診就診，以“認知障礙”收入病房。病程中無發熱。自發病以來，飲食可，二便正常，睡眠可，近期體重未見明顯變化，月經紊亂，經期延長，病程中3次月經時間分別為2016年5月26日、2016年9月1日(經口服黃體酮治療后)、2017年5月23日，每次持續2～3 d，量少。既往：肺部結核病史5 y，自訴已治愈；否認甲狀腺疾病病史；否認高血壓、糖尿病等重大疾病史；否認外傷、手術史；否認吸煙、飲酒史；否認家族病史。入院查體：血壓：108/61 mmHg，心率：60次/分。神清語明，回答切題，時間定向力差，近記憶力稍差。余神經系統查體未見明顯陽性體征。認知量表：簡易智能狀態檢查量表 23分，MES 72分，蒙特利爾認知評估量表 20分，日常生活能力量表 23分，缺血量表 3分，CDR 1分 輕度。輔助檢查：甲功五項測定：促甲狀腺素(TSH) 5.130 μIU/ml(正常值 0.27～4.2 μIU/ml)，游離T3、游離T4、甲狀腺球蛋白抗體(A-TG)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)未見明顯異常。葉酸：2.83 ng/ml(正常值3.1～19.9 ng/ml)。微量元素：鋅 8.2 μmol/L(正常值10.7～17.5 μmol/L)，鐵、錳、銅未見明顯異常。結核抗體IgG-血清：38 KD/IgG 陽性，LAM/IgG 陽性。結核感染T細胞斑點法：陽性。血常規、生化、外科綜合、維生素B12、腫瘤標志物、垂體五項、人絨毛膜促性腺激素及其他常規化驗結果未見明顯異常。腰穿：腦脊液壓力：160 mmH2O；常規檢查：氯133.0 mmol/L(正常值119～129 mmol/l)，蛋白、白細胞、葡萄糖、潘氏反應等均正常；腦脊液免疫球蛋白：正常；副腫瘤綜合征相關檢查(腦脊液+血液 北京協和醫院)：CV2/CRMP5、PNMA2(Ma2/Ta)、Ri、Yo、Hu、Amphiphysin 陰性；自身免疫性腦炎免疫組化6項(腦脊液+血液 北京協和醫院)：NMDA-R-Ab 陽性(+) 1∶320 (腦脊液)，NMDA-R-Ab 陽性(+) 1∶10 (血液)，CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAB-R-Ab 陰性；阿爾茲海默病腦脊液標志物結果報告(武漢康圣達醫學檢驗所 武漢血液腫瘤分子特檢技術研究中心)：β樣淀粉蛋白(1～42)、總Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白未見明顯異常。頭部核磁平掃(2016年7月17日，見圖1)：諸腦組織未見異常信號，腦室擴張。頭部磁共振平掃(2016年10月19日，見圖2)：腦室擴張，雙側海馬略萎縮。3.0T磁共振頭部及海馬MRI平掃檢查所見(2017年06月24日，見圖3、圖4)：雙側海馬體積明顯縮小，未見確切異常信號，腦室系統擴張。肺部多排CT平掃影像診斷：(1)雙肺各葉慢性炎癥；(2)雙肺肺結核，大部分鈣化、纖維化。盆腔多排CT平掃影像診斷：盆腔微量積液。PET-CT(顯影劑18F-FDG)圖像所見(見圖5、圖6)：雙側海馬區見低密度影，放射性攝取不高，與側腦室后角相同；右側額頂葉見腦回樣、斑片狀低密度影，放射性攝取不高；余腦實質內未見異常密度影。結論：(1)雙側海馬區改變，建議結合頭部MRI檢查；腦室系統擴張；雙側額頂葉缺血灶。(2)雙肺結核，大部分形成鈣化。腦電圖：(1)背景腦電調節波幅欠佳；未監測到完整睡眠期。(2)發作間期右側顳區欠規則尖波、尖慢波發放；未監測到臨床及腦電發作。(3)異常腦電圖，提示右側顳區局灶性放電的腦電圖特點。婦科超聲檢查：未見明顯異常。P300波形描述：潛伏期延長，振幅減低，波形不規則，左右不對稱，最大位置F8。診斷：(1)潛伏期描述：P300潛伏期延長，F8(右前額)為著，MMN潛伏期改變不明顯。(2)振幅：P300、MMN振幅減低。(3)P300平均反應時間297.45 ms，正確率高。

綜上，考慮患者診斷為抗NMDAR腦炎，給予免疫調節[丙種球蛋白 0.4 g/(kg·d)，連用5 d]、營養神經及對癥及支持治療。同時建議聯合激素沖擊治療，患者既往肺部結核病史，與家屬溝通后拒絕使用激素。經治療后患者病情好轉出院。目前隨訪，患者仍遺留輕度近記憶力減退，情緒平穩，可正常工作、生活。

圖1 頭部MRI 2016年7月17日

圖2 頭部MRI 2016年10月19日

圖3 頭部MRI 2017年6月24日

圖4 頭部MRI 2017年6月24日

圖5 PET-CT 2017年7月7日

圖6 PET-CT 2017年7月7日

2 討 論

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是機體免疫系統對神經元抗原成分產生的異常免疫反應導致的中樞神經系統非感染性炎癥性疾病，其中以抗NMDAR腦炎最多見[6]，發病機制尚不明確，Dalmau等[3]認為是自身抗體攻擊NMDAR亞單位的細胞外區導致的神經元功能失調。一項針對抗NMDAR腦炎的病例分析中指出，該病女性多見，部分患者合并腫瘤，以畸胎瘤最常見[3，4]。部分患者可能出現前驅感染癥狀[2]，首發癥狀多為精神障礙，主要表現為幻覺、躁狂、情感淡漠、抑郁、緘默等，同時伴有記憶力減退，癲癇、語言能力下降，顯著的自主神經功能障礙(包括血壓不穩、發熱、多涎、心律失常)以及異常運動等，其中自主神經功能紊亂、頭面部及四肢的不自主運動等是抗NMDAR腦炎相對于其他類型的AE比較特殊的臨床表現。部分嚴重患者可能出現中樞性低通氣、意識障礙、癲癇持續狀態等。

抗NMDAR腦炎患者的頭部MRI有不同的表現，可累及皮質或皮質下腦組織，也可以累及深部的腦白質[4，5]，核磁常見海馬、基底神經節、大腦皮質等受累部位的異常信號，通常為輕度、一過性，部分伴有腦膜或病灶的輕度強化[2]，部分患者頭部核磁可完全正常[4，5]。Dalmau等[3，4]報道，大約55%的患者可發現頭部MRI異常，分布于大腦皮質、顳葉、海馬、基底節及腦干等部位。疾病嚴重程度和核磁表現無相關性。有文獻報道，對于重癥、預后差的患者頭部核磁可見腦萎縮[1]，抗NMDAR腦炎還可出現可逆性皮質萎縮，具體原因及機制尚不清楚[7]。尚未有頭部核磁僅表現為雙側海馬嚴重萎縮且臨床表現較輕的抗NMDAR腦炎的報道。部分小樣本研究報道腦FDG-PET可發現核磁檢查正常的患者存在葡萄糖代謝的異常，但由于目前缺乏多中心、大樣本的研究，所以結果存在一定的差異。有文獻報道抗NMDAR腦炎患者枕葉葡萄糖代謝減低，額顳葉葡萄糖代謝增高[8]。張祥等[5]對不同時期腦炎PET-CT研究發現，患者受累部位葡萄糖代謝呈由增高到減低的變化過程，但未來仍需大樣本、多中心的研究證實。腦電圖在疾病的高峰期多表現為彌漫性慢波，部分患者在疾病早期可見δ刷[9]，張艷等[10]認為腦電圖較核磁更為敏感，尤其是對于早期腦實質形態結構發生變化之前。腦脊液常規檢查無明顯特異性，多數患者以淋巴細胞增多為主，部分患者可出現蛋白輕度升高[11]，50%左右患者可見腦脊液寡克隆區帶陽性[3]。腦脊液NMDAR抗體陽性，具有特異性及診斷意義[12]。該病治療措施主要包括對癥處理、免疫調節、腫瘤篩查并手術切除。病情較重的患者，如出現癲癇持續狀態、中樞性低通氣、意識障礙等情況，首先應對癥處理，維持基本生命體征，精神癥狀嚴重的患者可應用精神類藥物[12，13]。

本例抗NMDAR腦炎，以“近記憶減退及情緒低落”起病，無前驅感染癥狀，病程長達1 y余，發病初期于多家醫院的心理衛生科就診，考慮診斷為“抑郁發作”，對癥治療后未見明顯好轉，病程后期出現一過性幻覺、抽搐發作。腦脊液、血液中NMDA-R-Ab檢測均為陽性。患者核磁影像學提示發病初期頭部核磁即有海馬萎縮，但未引起重視。隨著病情的逐漸進展，海馬萎縮逐漸明顯，后期頭部MRI(見圖3、圖4)提示雙側海馬嚴重萎縮。整個病程中3次頭部核磁檢查，除發現海馬萎縮外均未發現其他異常信號，該患者核磁表現與文獻中報道抗NMDAR腦炎的核磁表現不同，相對少見，應引起臨床醫生注意。提示我們在日常臨床工作中對突發情緒低落、記憶力減退的患者，也應注意自身免疫性腦炎，避免誤診和漏診，延誤病情。

[1]Dalmau J，Tüzün E，Wu HY，et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J]. Ann Neurol，2007，61(1)：25-36.

[2]宋兆慧，劉 磊，王佳偉. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進展[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志，2014，21(1)：58-62.

[3]Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et a1.Anti-NMDA-receptor encephalitis：case series and analysis of the effects of antibodies[J]. Lancet Neurol，2008，7(12)：1091-1098.

[4]Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hermandez E，et a1．Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]. Lancet Neurol，2011，10(1)：63-74.

[5]張 祥，陳向軍，李 翔，等. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者不同時期的腦PET-CT顯像[J]. 中華神經科雜志，2015，48(2)：84-88.

[6]Rickards H，Jacob S，Lennox B，et al. Autoimmune encephalitis：a potentially treatable cause of mental disorder[J]. BJPsych Advances，2014，20(2)：1391-1419.

[7] Bravo-Oro A，Acosta-Yebra D，Grimaldo-Zapata I P，et al. Reversible cortical atrophy secondary to anti-NMDA receptor antibody encephalitis [J]. Revista De Neurologia，2015，60(10)：447-452.

[8]Leypoldt F，Buchert R，Kleiter I，et a1.Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：distinct pattern of disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83(7)：681-686.

[9]張程程，曹 杰，張海寧，等. 抗NMDAR腦炎臨床分析(附11例病例報告及文獻復習)[J]. 中風與神經疾病雜志，2015，32(9)：779-782.

[10]張 艷，劉 剛，姜夢迪，等. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者的腦電圖特點分析[J]. 中華神經科雜志，2017，50(6)：419-425.

[11]Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptorencephalitis：an observational cohort study[J]. Lancet Neurol，2013，12(2)：157-165.

[12]宋曉南. 邊緣性腦炎[J]. 中風與神經疾病雜志，2015，32(9)：773-778.

[13]石艷超，杜大勇，陳秀菊. 抗NMDAR腦炎的研究進展[J]. 中風與神經疾病雜志，2015，32(9)：851-853.