膠質瘤失活1蛋白抗體陽性相關邊緣性腦炎3例臨床分析

王炳雷， 鄭嘉華， 邊 鑫， 岳 贊， 沈建華， 李 艷， 王惠娟

邊緣性腦炎(Limbic encephalitis，LE)是一種累及邊緣系統的重癥腦炎，最近幾年逐漸被人們所認識。邊緣性腦炎病變部位可累及：海馬、海馬旁回、杏仁核、顳葉內側面、島葉及其扣帶回皮質等結構。富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體( leucine-rich glioma inactivated 1 antibody，LGI1-Ab)相關邊緣性腦炎是最新發現的一種抗神經元表面抗原抗體相關的 LE，約占邊緣系統腦炎30%左右，發病率較高。其典型特征包括：面臂肌張力障礙(faciobrachial dystonic seizures，FBDS)、認知功能下降(cognitive decline)、低鈉血癥( hyponatremia)，以及影像學可見MR顳葉內側或海馬結構T2加權相高信號等特征[1]。本研究通過對河北醫科大學第二醫院神經內科收治，并確診的3例患者臨床資料進行報告與分析，并結合文獻復習，對本病的臨床特點進行討論，以增加醫務工作者對邊緣性腦炎的認識，防止誤診與漏診。

1 臨床資料

病例1，女，50歲。主因左上肢感覺異常20 d，間斷抽搐5 h入院。患者緣于20 d前無明顯誘因出現左上肢麻木感，伴左上肢疼痛，自行局部貼敷治療，無明顯好轉。10 d前因乏力就診于當地醫院，查血Na：134.3 mmol/L，給予補鈉治療。入院前5 h，無明顯誘因出現抽搐發作，表現為：牙關緊閉，雙眼上吊，口吐白沫，四肢抽動，雙上肢強直，伴意識不清，呼之不應，伴大小便失禁，持續約10 min緩解，此后上述癥狀間斷發作3次。來我院急診，行腦電圖檢查，結果：廣泛中度異常。血Na：135.8 mmol/L。既往無特殊病史，否認糖尿病、高血壓、冠心病等病史。無特殊食物及藥物服用史，無中毒物質接觸史。查體：心肺腹查體未見明顯異常。神清語利，近記憶減退，計算力減退，定向力可，余查體均陰性。患者記憶力減退表現為：早餐吃的什么記不清楚，家屬來探望，可以認出家屬，但家屬離開后，便不記得剛才發生了什么事情。計算力減退表現為：超過10的加減法則無法計算。入院后行簡易智能精神狀態量表(MMSE)評分：26分。入院后患者再次出現抽搐發作，癥狀同前。給予丙戊酸鈉持續泵點。入院后查：血、尿、便、凝血常規未見異常。血Na：133.6 mmol/L。自身抗體：抗SSB：陽性；抗SSA-60KD 陽性。女性腫瘤全項、補體檢測、術前四項未見異常。行視頻腦電圖：可見癲癇波。肺部CT：(1)兩肺下葉散在慢性炎癥；(2)兩側胸膜稍增厚。頭部MR：左側海馬結構增粗，腫脹異常信號。MR強化：左側海馬腫脹，未見異常強化，不除外炎癥。MRS：左側海馬感興趣區CHo峰升高，NAA峰總體呈減低趨勢，雙側海馬呈高Flair信號，炎性病變？見圖1～圖10。

腰穿腦脊液呈無色透明，測壓力100 mmH2O，(1 mmH20=9.78 Pa)，腦脊液生化、常規、細胞學未見異常。血免疫組化檢測結果：LGl1-Ab (+)。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(起始劑量500 mg /d，每3 d減半)靜脈沖擊治療。家屬反映患者有“愣神”現象，考慮為癲癇失神發作，加用拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉抗癲癇治療。患者經激素沖擊5 d后，記憶減退較前有所恢復，但未能達到正常水平。出院后3 m，電話隨訪，未再出現癲癇發作，遺留近記憶減退。

病例2，女，45歲。主因間斷頭暈3 m，間斷四肢抽搐6 d入院。患者緣于3 m前無明顯誘因出現頭暈，與體位無關，無視物旋轉、視物不清，無肢體抽搐，無意識障礙及大小便障礙，每次頭暈持續5～10 s可緩解，6 d前無明顯誘因出現間斷四肢抽搐，發作時呼之不應，雙眼凝視，口角歪斜，牙關緊閉，口吐白沫，抽搐停止后意識模糊，胡言亂語，場景認錯，每次持續2 min可自行緩解，每天發作3～4次。后患者間斷出現對熟悉環境的陌生感，并經常說一些無法理解的與其工作相關的言語。曾就診于當地醫院，行頭部MR檢查示：兩側額頂深部腦白質慢性缺血性改變。24 h動態腦電圖：腦電圖中重度異常。按缺血性腦血管病治療，未見明顯好轉，就診于我院。既往：體健，否認高血壓、糖尿病、冠心病等病史。否認特殊藥物服用史，否認中毒物質接觸史。入院查體：心肺腹查體未見明顯異常。神經系統查體：嗜睡，呼之可睜眼，簡單對答，近記憶障礙。腦神經檢查未見異常。四肢肌力5級，肌張力正常，共濟運動及感覺檢查未見異常。入院后行簡易智能精神狀態量表(MMSE)評分：28分。入院后患者于睡眠中再次出現抽搐發作，表現為：雙眼向左側凝視，牙關緊閉，口吐白沫，四肢伸直，呼吸深快，呼之不應，約1 min后，雙眼向右側凝視，立即給予苯巴比妥鈉肌肉注射及丙戊酸鈉持續泵點。查血氣分析：pH：7.35 Na：120.5.給予補鈉治療。后患者于睡眠中再次抽搐發作，表現為：雙眼凝視，口吐白沫，雙眼上吊，上肢屈曲，下肢伸直，1 min后出現頭部左右抖動，呼之不應，無二便失禁，后給予咪達唑侖持續泵點抗癲癇。入院后完善化驗檢查：血Na：121 mmol/L，K：3.32 mmol/L，甲功六項：抗甲狀腺過氧化物酶抗體：158 IU/ml，肝腎功、血、尿、便、凝血常規未見明顯異常。行胸部CT：兩肺下葉墜積性肺炎；兩側少量胸腔積液。全腹及盆腔CT未見異常。腰穿腦脊液呈無色透明，測壓力110 mmH2O，(1 mmH20=9.78 Pa)，腦脊液生化、常規、細胞學未見異常。留取腦脊液標本送歐蒙醫學檢驗所。同時考慮到邊緣性腦炎的可能，給予地塞米松磷酸鈉注射液 10 mg 1/d靜脈注射治療后，患者精神飲食較前明顯好轉，抽搐未再發作，胡言亂語頻率較前減少，可與人正常交流。遂漸停用咪達唑侖及丙戊酸鈉泵點，改為口服奧卡西平片。腦脊液邊緣性腦炎抗體結果：血清抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)抗體IGg()，腦脊液()。確診后，給予靜注人免疫球蛋白 0.4 g/(kg·d)沖擊治療3 d后改為醋酸潑尼松片 60 mg口服。復查頭部MR：右側海馬結構增粗腫脹信號，性質待定。患者出院時神清語利，精神飲食好，未訴不適。出院后2 m，患者復查，患者情況良好，遺留間斷性近記憶減退。

病例3，男，64歲。主因發作性反應遲鈍伴精神行為異常7 d入院。患者緣于7 d前無明顯誘因出現反應遲鈍，不能正常應答，伴有幻覺出現，睡眠時出現雙上肢亂動，胡言亂語等異常行為，發作時意識不清，發作時間持續數分鐘，后出現記憶力減退，以近記憶力減退為著，就診于當地醫院，行頭部MR示：左側顳葉異常信號，不除外腦炎；輕度腦白質缺血性改變。既往病史：高血壓病史2 y，周圍性面癱病史4 y。否認糖尿病、冠心病等病史，否認特殊食物及藥物食用史及中毒物質接觸史。入院查體：心肺腹查體未見明顯異常。神經系統查體：神清語利，反應力、定向力下降、記憶力減退，余未見陽性體征。入院后行簡易智能精神狀態量表(MMSE)評分：27分。入院后2 d，患者再次發作，表現為：反應遲鈍加重，不能辨認家人，不能正確回答問題，伴四肢不自主運動，每次發作持續數分鐘可緩解，每天發作數十次。復查頭部MR：左側海馬旁回可見異常信號，性質待定。

查腦電圖：癲癇樣異常放電。給予口服丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇。電解質：血Na：132 mmol/L，余未見異常。胸部CT：(1)右肺中葉內側段，左肺下葉基底段少許炎癥(2)右肺中葉胸膜下結節(3)兩肺下葉輕度間質性改變。腰穿腦脊液呈無色透明，測壓力105 mmH2O，(1 mmH20=9.78 Pa)，腦脊液常規、生化及細胞學未見異常。送腦脊液化驗自身免疫性腦炎抗體。血清抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)抗體IGg()，腦脊液自身免疫腦炎抗體檢測未見異常。確診后，征得家屬同意，予以靜注人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)沖擊治療5 d后改為醋酸潑尼松片 60 mg口服。患者出院時，仍遺留反應較遲鈍，近記憶力減退，但可認識家人，可簡單回答問題，四肢不自主運動頻率及幅度明顯減少。出院后2 m余，電話隨訪，患者記憶力有所恢復，但未達到正常水平，四肢不自主運動未再出現。

2 討 論

LGI1-Ab相關邊緣性腦炎是近年來發現的一種自身免疫性相關腦炎 LGI1是由lgil基因編碼的一種分泌型蛋白質，其作用主要與突觸前解整合素金屬蛋白酶(ADAM)23和突觸后ADAM22相互作用，在突觸傳遞中發揮作用[2]。而LGI1-Ab為電壓門控鉀通道抗體之一，其通過多種機制破壞LGl1參與的功能[3]，從而引起認知障礙、癲癇、精神行為異常、睡眠障礙、低鈉血癥等臨床癥狀。

(1)一般資料：本研究3例患者，發病平均年齡為53歲，例1，2為女性，例3為男性，與Ramanathan等[4]研究結果：發病平均年齡為57歲，65%為男性不符，可能與樣本量不夠大有關。另外，例1、3均急性起病，例2頭暈病史考慮與缺血性腦血管病相關，而導致本次入院的主要原因為急性抽搐發作。且3例患者病前均無發熱及感染病史，可與病毒性、細菌性病原體感染中樞神經系統相鑒別。

(2)癲癇發作：例1、2以癲癇起病。例1以左上肢感覺異常為首發癥狀，持續數秒可緩解，每天發作10余次，考慮為簡單部分發作(simple partial seizure)，后出現強直陣攣性發作(generalized tonic clonic seizure)，共發作4次，每次持續5 min，發作時意識不清。住院期間患者出現復雜部分行發作，持續2～3 min，每日數次。例2癲癇以強直陣攣性發作起病，且發作較頻繁。例3于起病后8 d出現四肢不自主運動，每次發作持續數分鐘可緩解，每天發作數十次，發作頻繁，考慮為類似FBDS發作。一些報告提出抗LGI1抗體相關性腦炎特異性癥狀—面臂肌張力障礙發作，其發作源于腦深部功能紊亂[5]。表現為：短暫的，少于3 s的累及面、肩膀、手臂不自主運動，也可累及下肢，伴或不伴意識障礙，聽覺刺激、情緒激動可誘發或睡眠中亦可發作。目前普遍認為：FBDS是張力性癲癇發作，此類癲癇對抗癲癇藥物反應差，免疫調節治療有效[6]。本例經丙種球蛋白治療后，FBDS發作頻率有所減少。例1經口服抗癲癇藥物，發作頻率亦有所減少。例2經抗癲癇藥未見明顯效果，癲癇仍持續發作，經激素及丙球治療后，癲癇控制較好。本研究顯示，癲癇發作是 LGI1-LE 最常見的臨床表現之一。起病形式可多種多樣，如例1以左上肢感覺異常起病，并發展為強直痙攣發作，病程中并未出現典型的FBDS發作。例2以強直陣攣性發作為起病形式，病程中亦未表現FBDS發作。例3以記憶力減退，精神行為異常起病，病程中出現FBDS發作，但并未以首發癥狀出現。故臨床中對于成年起病、無明確病因的各種癲癇發作、認知功能下降，應考慮到自身免疫性腦炎。

(3)認知功能障礙：3例患者均行簡易智能精神狀態量表(MMSE)評分：例1為MMSE評分36分，為輕度認知功能障礙。另外兩例正常范圍。3例患者均表現為近記憶力障礙。

(4)精神行為異常：例1未表現精神行為異常。例2出現對場景陌生感及一些無法理解，與其工作相關的言語，精神癥狀較明顯。例3出現幻覺，感覺墻上有蟲子在爬，有昆蟲在空中飛舞。考慮與病變累及邊緣系統有關。

(5)腦電圖檢查：視頻腦電圖對于LGI1-LE診斷有重要意義。通常患者發作間期腦電圖正常或者出現以顳額區為著的局灶性慢波、尖波。3例均行腦電圖檢查，例1、3發現癲癇波，例2腦電圖中重度異常，未見癲癇波。有學者認為FBDS發作是一種癲癇樣發作，但目前關于FBDS是癲癇發作或者是錐體外系的表現尚有爭議[7]。視頻腦電圖對FBDS和與運動障礙鑒別診斷具有重要價值[8]。故在臨床上，若常規腦電圖未發現癲癇波，或者發作形式不典型、難以確定、癲癇發作控制不好時，可行視頻腦電圖進一步檢查。

(6)影像學檢查：頭部MR顯示顳葉內側面、海馬異常信號，是診斷LGI1-LE的重要依據。3例患者均行頭部MR檢查。例1發病后20 d行頭部MR可見左側海馬長T1，長T2高FIAIR腫脹異常信號。懷疑腫瘤的可能，遂進一步檢查：MR強化：左側海馬腫脹，未見異常強化，不除外炎癥。MRS：左側海馬感興趣區CHo峰升高，NAA峰總體呈減低趨勢，雙側海馬呈高Flair信號，炎性病變？依據影像學檢查，病變部位由左側海馬波及到雙側海馬，病變部位呈動態的變化，炎性病變可能性較大。例2于入院前行頭部MR可見慢性缺血灶，未見顳葉及海馬病變信號。在丙球治療過程中，復查MR：右側海馬結構增粗，呈長T1長T2高FLAIR腫脹信號。提示病變信號的出現與病程長短有相關性，可能出現在疾病的進展或者恢復過程中，而非急性期。本研究亦證明Irani 等[9]的觀點：MRI異常信號并非診斷LE的必要條件。例3起病后10 d行頭部MR檢查發現左側顳葉長T1長T2高FLAIR異常信號，不除外腦炎；輕度腦白質缺血性改變。鑒于PET-CT敏感性高于MRI，有文獻報道PET-CT對于自身免疫性腦炎的早期診斷和預后均有幫助[10]。本研究3例患者限于經濟條件原因，未能行此檢查。

(7)腦脊液檢查(cerebrospinal fluid test，CSF)：LGI1-LE患者腦脊液檢查多為輕度炎性反應改變伴輕中度蛋白升高[4]。血清及腦脊液LGI-1抗體陽性為檢測本病的特異性指標。Vincent 等[11]報道腦脊液抗體度為血清滴度的1%～11%，故進行自身免疫性腦炎抗體檢查時，應同時送檢血清及腦脊液樣本，以提供對照，防止漏診。3例患者腦脊液常規生化均未見異常。腦脊液及血清NMDA-R、AMPA1-R、AMPA2-R、GABA2-R，CASPR2抗體均在正常范圍。例1血清抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體IgG(+)，腦脊液中此抗體為陰性。例2血清抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體IgG(++)，腦脊液(++)。例3血清抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體IgG()，腦脊液中此抗體為陰性。大部分LGI1-LE患者不存在惡性腫瘤，少數仍可見胸腺瘤、小細胞肺癌、或者前列腺癌。如果腦脊液白細胞明顯升高或腦脊液免疫球蛋白產生異常，更支持診斷副腫瘤性邊緣性腦炎，而不支持抗電壓門控性鉀離子通道(VGKC)抗體相關的邊緣性腦炎[12]。例1查胸部CT及女性腫瘤全項未見異常。例2行胸部、全腹及盆腔CT平掃，未發現腫瘤跡象。例3行胸部及胸腺CT平掃未見腫瘤跡象。3例患者腫瘤檢查為陰性，但也不能完全排除潛在的腫瘤，故仍需長時間密切隨訪。

(8)血鈉( sodium content of the sera)檢查：LGI1-LE另外一個特征性表現是頑固性低鈉血癥。據文獻報道，60% LGI1-LE都存在頑固性低鈉血癥[13]。究其原因，部分學者認為是抗利尿激素分泌不適當綜合征。其可能機制為：LGll在下丘腦與腎臟中共同表達相關[14]。而低鈉血癥在其他類型的邊緣性腦炎患者中很少見，是否LGI-1這一作用靶點與低鈉血癥有相關性，及是否選擇性累及腎臟及下丘腦，尚待進一步研究。本研究3例患者均有不同程度的低鈉血癥，經補鈉后均可糾正，與文獻所報道頑固性低鈉血癥不符。若出現頑固性低鈉血癥，經補鈉難以糾正時，需考慮腫瘤的存在，尤其是小細胞肺癌，須進一步檢查。(9)其他系統疾病：例1免疫相關化驗檢查：抗SSA-60KD，抗SSB抗體陽性。例2抗甲狀腺過氧化物酶抗體(An-TPOAb)：158IU/ml(參考值0.0～35.0)。考慮患者同時合并其他免疫系統疾病。例3免疫相關化驗未見異常。

(10)治療：目前多數學者認為此病對免疫治療效果較好。一線免疫治療包括類固醇激素、丙種球蛋白、血漿置換等單獨或者聯合使用療效較好[15]。但目前還沒有一個明確的標準化的治療方式及治療時間。依據個體化，選擇合適的治療方案，早期治療，均可收到良好的效果。但對于患者的遠期預后，仍需進一步觀察。本研究例1經激素沖擊治療后，效果顯著。例2丙種球蛋白+激素治療后，效果明顯。例3經丙種球蛋白治療后，亦收到很好的效果。二線免疫治療藥物包括：利妥昔單抗或環磷酰胺[16]，對于應用一線藥物效果不好，或復發的患者，可加用此類藥物。本病總體預后良好，有自愈傾向[17]。

綜上所述，當臨床上遇見急性或亞急性起病，以認知功能障礙(尤以近記憶障礙為著)，各種類型癲癇發作，伴有精神行為異常及低鈉血癥時，并且MR顯示邊緣系統受累及時，要考慮到LGI1-LE的可能。若影像學陰性，且高度懷疑本病時，可適時復查頭部MR以明確診斷。同時，也要與病毒性腦炎，代謝性腦病相鑒別。要完善邊緣性腦炎抗體檢測，包括血清及腦脊液檢查。若抗體陽性，早期給予免疫治療，能明顯改善患者神經功能，對疾病的預后亦十分重要。同時，也要注意排查腫瘤存在的可能，若合并潛在的腫瘤，須首先處理腫瘤，未發現腫瘤的患者，須長期隨訪，對患者預后亦有重要意義。

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圖1 頭部MRI軸位T2加權像示雙側基底節區呈高信號；圖2 左側海馬感興趣區CHo峰升高，NAA峰總體呈減低趨勢；圖3 雙側海馬呈高Flair信號，炎性病變(？)；圖4 頭部MRI增強：左側海馬腫脹，未見異常強化；圖5 頭部MR軸位T2加權相示右側海馬長T2異常信號；

圖6 頭部MR軸位T1加權相示右側海馬長T1信號；圖7 頭部MR軸位FLair示右側海馬腫脹異常信號；圖8 頭部MR軸位T1加權相示左側海馬旁回可見長T1異常信號；圖9 頭部MR軸位T2加權相示左側海馬旁回可見長T2異常信號；圖10 頭部MR軸位Flair相可見左側海馬旁回異常信號