長消除半衰期藥物的生物等效性研究探析

彭水芳 程朝輝 宇閏蓮

【摘要】本次研究主要分析長消除半衰期藥物的生物等效性，并結合國內外報道對其等效性計算進行分析，為患者安全用藥莫定良好基礎。

【關鍵詞】長消除半衰期藥物;生物等效性;研究探析

生物等效性分析作為評價藥物制劑質量的關鍵環節，在仿制藥申請上市批準、新藥開發、生產工藝及劑型變更中都占據重要地位，由此可見，此類生物分析在臨床醫學及市場開發中具有重要的現實意義。本次研究以長消除半衰期藥物作對象，并應用生物等效性展開分析，具體研究結果如下所示。

1 長消除半衰期藥物的生物等效性

現今，相關研究指出，生物等效性中是通過應用雙交叉設計來保證藥物清洗期，防止殘留藥物效應與制劑間造成干擾。其中，各國指導原則中規定給藥清洗期也會存在差異性，如中國清洗期一般需高于待測物7倍半衰期，而歐盟規定中表明只需高于5倍即可[1]。此外，部分藥物或其活性代謝物半衰期時間較長，需結合其藥物特點來進行清洗期的調整。臨床常見長消除半衰期藥物中，多是以抗癌類及單克隆體藥物為主，此外，部分以緩釋制劑或控釋制劑類藥物的半衰期也相對其他藥物長，均具有超過40天藥物半衰期的臨床特點。因此，此類藥物用于生物等效性試驗過程中，需將清洗期時間定為半衰期7倍左右。而在實際臨床試驗過程中，還需考慮試驗時間、經費、人力、物力等因素，保證試驗試驗流程的有序展開。與此同時，臨床表明，受試者在參與生物等效性試驗過程中，實際上無需長期在院等待清洗，只需再次給藥入院即可，而期間長消除半衰期藥物清洗間隔時間通常高達幾個月甚者一年，期間受試者飲食、活動、身體指標、藥物服用情況等因素會對試驗結果出現誤差，加上清洗期過長，不僅會提高受試者脫落情況發生率，致使部分數據丟失。與此同時，臨床也表明，臨床想最大程度上控制受試者上述數據影響因素，具體實踐起來的可能性較低，除去需消耗過多的人力、物力及試驗經費以外，如抗癌類等特殊藥物試驗時，受試者都是選擇病人為主，過長的清洗期會影響患者正常用藥，違背了倫理學要求。

筆者以左甲狀腺素作案例，此類藥物血漿半衰期在144～148h間，故針對此類藥物的生物等效性試驗設計時主張應用交叉設計來作產品風險控制方案，并滿足以下幾點要求，便于仿制藥物暴露最大程度與上市藥物暴露相吻：①清洗期不低于35d。②受試者人數不得低于24名，且身體健康。③血藥濃度采集時間不得低于48h，為獲取生物利用度數據奠定基礎。

2 國內外報道研究中生物等效性研究設計方法

針對長消除半衰期藥物生物等效性研究的問題，結合國內外相關報道，筆者總結出以下幾點方法，包括平行組設計、曲線下面積法、直接曲線比較法等，具體流程如下所示：

2.1 平行組設計

應用平行組設計試驗法用于研究生物等效性時，臨床特點在于無需清洗期及需要更多的受試者。與此同時，也有大量研究指出，平行試驗法及交叉設計兩者方法間均會存在一定的利弊關系。前者設計中，試驗條件若能滿足生物等效性的一般要求，如樣本含量、受試者例數、藥物特性及病例數計算滿足統計學分析等要求，就能在分析藥物生物等效性時，只需檢驗兩組間的雙單側t值或應用置信區間法來試驗，之后若設定的無效假設是表明兩藥等效結果不一致時，且受試藥不在參比藥物范圍內時并存在一定距離時，若p<0.05，表明受試藥還在參比藥物規定的范圍內，藥效范圍控制在最高值及最低值間，即可判定兩藥效果一致[2]。而后者設計較前者在實際試驗中更容易完成，大部分藥物的生物等效性試驗樣本量大致需18～24例就可展開試驗，其劣勢較前者而言，區別在于藥物中存在的較長消除半衰期會延長其交叉設計中清洗階段所消耗時間，會間接性提高了試驗質量控制難度及增加個體失訪率，加上在個體中頻繁收集檢驗血樣的工作本就不易進行，對試驗有序展開流程會造成一定程度的不利影響。由此看出，長消除半衰期藥物研究其生物等效性時，需結合其藥物特點及試驗條件來制定針對性方案，以此保證試驗流程的合理展開。

2.2 部分藥時曲線下面積法

有報道指出生物等效性是以C_max、T_max、AUC_0→∞作試驗評價的主要參數，但現今也開始逐漸針對此類參數進行改進，也有報道表明應當針對藥物生物等效性參數值展開研究，通過選擇合理時間點來進行藥時曲線下面積測定，以此設定出藥效達峰數據來確定統一參數，便于確定藥物吸收特點，以此反應其吸收速率[3]。如某些長半衰期的藥物AUC_0-72h已經達到AUC_0→∞的80%，此時可采用截取的AUC即AUC_0-72h評價生物等效性。此外，此類方法只需測定藥效第一個峰出現的面積范圍，對用于類似膽汁循環、唾液循環類的再循環藥物試驗分析具有較好的臨床價值，且試驗操作簡單，能有效縮減試驗費用，與此同時，臨床研究報道指出，在評價藥物生物等效性時還應用藥時曲線前段的3個參數值作試驗研究方向，具體為：①部分AUC（AUCp）;②兩處方中，其低高濃度間占據比例值與線性外推間獲取的截距值（I_L/H）;③處方間1gC于時間t線性外推間獲取的截距比例結果（M_log）。最終試驗結果顯示，Cmax結果均較AUCp、M_log、I_L/H統計把握程度、動力學敏感度（KS）及標準誤（Sx）等參數值低，可在試驗用藥時曲線前段直接評定出生物等效性。

2.3 直接曲線比較法

有研究指出，生物等效性試驗開展的最終目的，就是保證受試藥物和參比藥物間的濃度一時間曲線形狀能具有較高相似度。而歷年常用計算方法中，都是通過單純計算AUC來展開試驗，卻對AUC值形成原因中可能是由無數條形狀不同的藥時曲線組成的事實現象保持忽視心理，如：Cmax以單點測定形式進行計算，在輸入函數時過于遲鈍，以至于試驗藥時曲線一直處于平緩狀態或持續呈現多峰現象，間接性提高了其峰值判斷的復雜程度，加上試驗過程中會受吸收程度因素影響，故此類方法臨床應用仍然有待優化[4]。因此，從此類方法開展初衷角度來看，生物等效性參數試驗研究開展的本質就是重復考察吸收程度。之后，研究者基于此類認知基礎上提出通過應用Rescigno指數、f1、Chinchilli度量等數值作參數值，后應用直接曲線比較法展開試驗，雖此類參數值計算流程均存在一定差異性，但參數值中都囊擴了受試藥物和參比藥物藥時曲線的各點信息，檢測性能較經典參數有顯著性提升。

3 結語

綜上所述，針對長消除半衰期藥物的生物等效性試驗問題，筆者認為應當結合藥物特點、試驗開展條件作前提來展開研究，并以保證臨床藥物使用的可替換性作試驗開展初衷，即使應用數學或統計理論進行試驗優化，也以達到此類目的來改進研究流程，為臨床醫學用藥的安全性和科學性提供保障。

參考文獻

[1]劉璨，魏靜.長消除半衰期藥物的生物等效性研究現狀[J].天津醫科大學學報，2012，18（03）：395-398.

[2]郝莎莎，孫鶴，馬曉慧等.長半衰期藥物無清洗期時的生物等效性研究[J].現代生物醫學進展，2014，14（02）：230-234+239.

[3]曹永孝，曹蕾.藥物消除半衰期測定方法的誤區與糾正[J].醫學爭鳴，2015，6（06）：47-49.

[4]郝瑞霞，朱鳳昌，劉穎.FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》長半衰期藥物生物等效性指導原則介紹分析[J].中國藥學雜志，2017，52（02）：167-170.