雙特異性抗體藥物特征及其在肺癌治療中的研究進(jìn)展

劉婷

【摘要】雙特異性抗體是腫瘤免疫治療中的新藥物，與常規(guī)抗腫瘤藥物相比，具有特異性和雙功能性的優(yōu)勢，生物學(xué)作用效果較好，為腫瘤靶向治療帶來了新的希望。當(dāng)前，雙特異性抗體已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療，其抗腫瘤作用得到了肯定。目前，雙特異性抗體在肺癌治療中應(yīng)用逐漸增多，有必要對其雙特異性抗體的藥物特征及其在肺癌治療中的研究進(jìn)展展開綜述分析，現(xiàn)總結(jié)如下。

【關(guān)鍵詞】雙特異性抗體;藥物特征;肺癌治療;研究進(jìn)展

雙特異性抗體是含有兩種不同的抗原結(jié)合域的免疫球蛋白分子，其并非天然存在的免疫球蛋白，是生物學(xué)領(lǐng)域運用基因工程抗體技術(shù)設(shè)計和研發(fā)一種新型抗癌藥物。但是，作為一種新的腫瘤免疫療法，該抗體治療肺癌的臨床效果尚有待明確，為此應(yīng)進(jìn)一步探究其藥物特征，同時針對性分析其在肺癌治療中的具體效果，從而為肺癌臨床治療提供可靠的參考資料。

1 雙特異性抗體的藥物特征

1.1 結(jié)構(gòu)特點

雙特異性抗體是指含有氨基和巰基基團(tuán)的免疫球蛋白分子，可特異性的結(jié)合抗原，彌補人體自然免疫細(xì)胞效能的不足。目前，臨床使用的雙特異性抗體是雜交瘤法、化學(xué)交聯(lián)法制備的大分子蛋白，該藥物制備中，雜交瘤細(xì)胞可形成的多種輕重鏈，產(chǎn)物中雙特異性抗體僅占10%左右，需運用層析法進(jìn)一步提純，進(jìn)而應(yīng)用于腫瘤免疫治療中。

1.2 抗腫瘤作用——細(xì)胞毒性作用

雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)設(shè)計中，引入了具有細(xì)胞毒性效應(yīng)基團(tuán)，而細(xì)胞毒性效應(yīng)具有特異性，可選擇性識別腫瘤細(xì)胞的表面相關(guān)抗原，進(jìn)而定向表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，即以腫瘤細(xì)胞為靶細(xì)胞，雙特異性抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒作用。此外，雙特異性抗體可識別兩種不同抗原，其蛋白分子上的兩個抗原結(jié)合位點，可以分別于腫瘤細(xì)胞表面抗原（CD19/20、表皮生長因子受體等）和T（NK）細(xì)胞表面抗原，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)殺死腫瘤，同時發(fā)揮招募免疫細(xì)胞作用，提高抗腫瘤效果[1]。

1.3 抗腫瘤作用——介導(dǎo)或阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

雙特異性抗體與腫瘤細(xì)胞表面受體或配體結(jié)合后，可調(diào)控（誘導(dǎo)或阻斷）細(xì)胞內(nèi)生理活動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡。此外，雙特異性抗體還可阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要通過阻斷表皮生長因子受體表達(dá)，實現(xiàn)控制腫瘤細(xì)胞生長和增殖的作用，選擇性結(jié)合靈敏度較高。介導(dǎo)或阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是雙特異性抗體抗腫瘤作用的重要機制，在臨床試驗中，雙特異性抗體靶向治療有助于抑制腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞遷移等，對于腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移也具有良好的控制作用。

2 雙特異性抗體在肺癌治療中的研究進(jìn)展

近年來，雙特異性抗體純化效果不斷提高，在臨床腫瘤治療中應(yīng)用增多，為肺癌等惡性腫瘤治療提供了新的治療途徑。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩大類，前者占比較高，可到達(dá)80%以上，但是非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后較差，患者5年生存期顯著低于小細(xì)胞肺癌，死亡率也明顯高于小細(xì)胞肺癌，因而非小細(xì)胞肺癌是肺癌免疫治療的重點對象[2]。在肺癌的發(fā)展中，免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞的調(diào)控發(fā)揮中重要作用，但是患者多存在免疫系統(tǒng)微環(huán)境的異常，而針對腫瘤細(xì)胞的特異性抗體有助于改善招募免疫細(xì)胞效能不足的問題。

表皮生長因子受體是肺癌發(fā)生、發(fā)展中的重要物質(zhì)，其中具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體調(diào)控者肺癌腫瘤細(xì)胞的增殖、DNA損傷修復(fù)、遺傳物質(zhì)增殖等作用，非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子受體表達(dá)率顯著高于健康人。雙特異性抗體可與表皮生長因子受體特異性結(jié)合，阻斷表皮生長因子受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、血管新生及細(xì)胞遷移;臨床文獻(xiàn)報道顯示，雙特異性抗體與表皮生長因子受體的結(jié)合率較高，具有靈敏性高等優(yōu)點，抗瘤活性較好[3]。同時，雙特異性抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用可直接殺傷、殺死腫瘤細(xì)胞，促使腫瘤細(xì)胞直接死亡，并改善免疫微環(huán)境，弱化腫瘤的免疫負(fù)性作用，提高機體免疫細(xì)胞識別、清除腫瘤細(xì)胞的能力。晚期（轉(zhuǎn)移性）鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，常規(guī)化療效果較差，較多患者化療無效或病情惡化，這類患者采用雙特異性抗體治療，可有效控制患者病情，提高患者生存率和生存時間[4]。

近年來，雙特異性抗體與抗腫瘤藥物聯(lián)用增多，其具有抗腫瘤藥物導(dǎo)向作用，可提高鉑類化療藥物治療效果，其雙重靶向作用發(fā)揮了化療藥物聚集效果，提高了目標(biāo)區(qū)域的腫瘤細(xì)胞殺傷效果，減輕了化療對正常組織的損傷性[5]。

3 小結(jié)

雙特異性抗體是人工合成的免疫物質(zhì)，與常規(guī)化療藥物相比，具有良好的特異性和安全性，幾乎無神經(jīng)毒性和心臟毒性，臨床應(yīng)用安全可靠。雙特異性抗體為肺癌免疫治療提供了準(zhǔn)確的靶向位點，有助于改善非小細(xì)胞肺癌、晚期肺癌等患者預(yù)后，但是雙特異性抗體的臨床研究尚不完善，有待進(jìn)一步明確其藥物特征和抗肺癌機制，從而為肺癌治療帶來新的突破。

參考文獻(xiàn)

[1]袁慶云，侯維花，孫祖俊等.雙特異性抗體藥物在抗腫瘤治療中的應(yīng)用[J].藥物生物技術(shù)，2017，24（06）：541-544.

[2]閆莉萍，張旻，王慶利等.雙特異性抗體藥物非臨床研究的考慮要點[J].中國新藥雜志，2017，26（17）：2008-2013.

[3]呂海燕，劉傳杰，黃建華等.杭CD133/CD3雙特異性抗體介導(dǎo)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞體外殺傷CD133陽性腫瘤細(xì)胞研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，36（12）：1227-1231.

[4]陳丹，鄒建炫，宗云輝等.杭人CD138單克隆抗體以及重組雙特異性抗體的開發(fā)及應(yīng)用[J].免疫學(xué)雜志，2015，31（01）：7-11.

[5]黎曉維，劉慧芳，王海彬等.雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)設(shè)計及其裝配工藝研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2014，23（20）：2430-2436.