氨基末端腦鈉肽前體對對比劑急性腎損傷的預測及早期診斷價值

呂玲春，徐 劍，吳小燕，李 珊，李開軍，曾春來，沈珈誼，韋鐵民，毛 威

目前對比劑腎病(contrast_induced nephropathy,CIN)是除腎灌注受損和腎毒性物質所致獲得性急性腎功能衰竭后的第三大常見原因。CIN在一般人群中的發病率大于2%，但在糖尿病、充血性心臟衰竭及慢性腎功能障礙或年齡較大的人群中，發病率已被認為20%～30%。每年全世界發生CIN約有15萬例，至少有1%患者需要透析治療和長期住院。

血清肌酐為腎小球濾過率的功能性生物標志物被廣泛用于檢測腎衰竭(AKI)，但它缺乏在24小時內檢測CI_AKI的靈敏度，并無法區分不同原因引起的AKI[1]。胱抑素C(CysC )、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)、白細胞介素_18(IL_18)、腎損傷分子1(KIM_1)、肝臟型脂肪酸結合蛋白(L_FABP)均是具有較高敏感度、特異度并能早期檢測CI_AKI的指標[2～5]，但目前除CysC外，其余指標存在檢測方法昂貴或者檢測方法困難等問題。而N末端腦鈉肽原(NT_proBNP)的唯一清除途徑是經腎小球濾過，腎功能對循環中NT_proBNP的水平影響遠遠大于腦鈉肽(BNP)。這種特點使得NT_proBNP應具有更好的早期診斷腎功能受損的價值。而NT_proBNP不具生物活性，半衰期60到120分鐘，性質穩定、檢測方便和費用低廉，為早期診斷對比劑腎病提供了新的檢測方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入2014年6月至2014年12月我院懷疑冠心病行冠狀動脈造影術、而且基礎腎功能正常的114例患者為研究對象。排除碘過敏、惡性腫瘤、急慢性感染、急性心肌梗死、急慢性心力衰竭、急性腎衰竭、肝硬化和近10d接受過對比劑檢查的患者，所有患者禁用腎毒性藥物。入組標準：以造影48小時后血清肌酐(Scr)值與基線(造影前)比較升高25%，或絕對值升高44.20μmol/L以上為CIN者。分為CIN組18例和非CIN組96例，CIN組中男7例，女11例，年齡48～79歲，平均(71.34±7.31)歲；非CIN組中男61例，女35例，年齡46～86歲，平均(65.86±9.94)歲。全部患者均使用低滲對比劑碘克沙醇(優維顯370)注射液。所有患者均簽署知情同意書(倫理委員會批準)。

1.2 方法：記錄患者年齡、性別、基礎疾病史、心率、血壓、對比劑用量、手術時間。術前檢測高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，甘油三脂(TG)，血清總膽固醇(TC)，空腹血糖(FBS)。所有患者分別于造影術前24h內，造影后12h、24h和48h抽血檢測氨基末端腦鈉肽前體(NT_proBNP)，胱氨酸抑素(CysC),血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)等水平，根據MDRD公式推算腎小球率過濾(estimated glomerular fiitration rate；eGFR)，即eGFR(mL/min/1.73mm)=186×(Scr)-1.154×(年齡)-203×(0.742，IF女性)。

1.3 相關指標檢測方法：NT_proBNP檢測采用德國Roche Cobas h232全自動電化學發光免疫分析儀。Scr、UA、Bun、BNP、CysC，FBS，HDL，LDL，TG，TC采用德國Roche MODULE P800全自動生化分析儀。所有樣本均由熟練人員采集分析。

1.4 冠狀動脈造影術(CAG)：采用常規利多卡因局麻，首選經橈動脈穿刺，次選經股動脈穿刺，全身肝素化后在導絲引導下送動脈鞘管至冠狀竇口，對比劑采用碘克沙醇100ml規格，常規CAG后局部加壓包扎，如經股動脈穿刺則穿刺下肢制動12h。

2 結果

2.1 造影前基線資料：以造影后48h Scr值作為金標準分為CIN組及非CIN組，其余指標分別為血糖升高(>5.6mmol/L)；HDL降低(<1.04mg/dl)；高LDL血癥(>4.14mg/dl)；高TG血癥(>2.27mg/dl)。檢驗結果顯示CIN發病率為15.8%，性別比構成，FBS升高、高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白血癥、HDL降低、Scr、CysC、eGFR、UA及BNP的水平差異均無統計學意義(P>0.05)。而年齡和NT_proBNP，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組造影后12h、24h、48h相關指標的比較：BNP、NT_proBNP、UA、Scr、Bun、Cysc造影前和造影后12h、24h、48h的均數及中位數比較均成增加趨勢，CIN組高于非CIN組。eGFR在CIN組低于非CIN組反映了造影后腎功能下降情況。BNP(24h，48h)、NT_proBNP(12h，24h，48h)Scr(24h，48h)、eGFR(24h，48h)、Bun(12h)呈現組間檢驗差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 CIN組與非CIN組基線資料的比較

注：與非CIN組比較*P<0.05

2.3 Scr、NT_proBNP受試者工作曲線(ROC)及曲線下面積：Scr、NT_proBNP以造影術后Scr值分為CIN組和非CIN組為金標準做ROC曲線。曲線顯示Scr中術前、術后12h、24h、48h均大于0.5，統計推斷結果示24h，48h結果有統計學意義，見表3。而NT_proBNP顯示術前、術后12h、24h、48h均大于0.5，由于呈離散型數據故未給出統計推斷結果。NT_proBNP術前893ng/L(由約登指數得出，YD=0.70)為截斷值時+LR、-LR分別為3.94、0.07。取近中位數值1200ng/L為截斷值時+LR、-LR分別為2.33、0.73，NT_proBNP術后12h 767ng/L(由約登指數得出，YD=0.67)為截斷值時+LR、-LR分別為3.00、0.00。

2.4 術前單變量多變量Logistic回歸方程：見表4，表5。術前回歸變量賦值為NT_proBNP>1200ng/L，年齡>63(由ROC曲線得出),血糖升高(血糖值>6.1mmol/L)，高脂血癥(任一血脂升高即可)，高密度脂蛋白下降，CysC升高(>1.09mg/dl)，術前eGFR,Scr，Bun，UA基本都在正常值，故不納入回歸方程。BNP可能與NT_proBNP存在共線性，也不納入方程。二分類單因素Logistic回歸顯示僅年齡(OR=11.63)、NT_proBNP(OR=5.40)差異有統計學意義。結果表明在急性腎損傷中年齡和NT_proBNP是很大的危險因素。而在多變量回歸方程中，在P<0.05水平下，高脂血癥(OR=0.03)、低高密度脂蛋白(OR=14.67)、年齡(OR=205.74)、NT_proBNP(OR=3.72)均為預測因子。

表2 CIN組與非CIN組造影后12h、24h、48h分組進行相關指標的比較

注：與非CIN組比較*P<0.05

表3 Scr NT_proBNP曲線下面積和截斷值

注：術前與術后比較*P<0.05

表4 單變量Logistic回歸方程(步進法)

表5 多變量Logistic回歸方程(步進法)

注：B中-2對數似然值=71.429 Cox & Snell R方=0.218 Nagelkerke R方=0.374 多元方程表中未列出常量

3 討論

Kurtul等[6]的研究結果顯示CIN發病率為14.4%。CIN組基線NT_proBNP的水平(中位數為774pg/ml，中位數5159pg/ml NT_proBNP OR=3.45)。本研究中CIN發病率為15.8%與前述結果接近，而術前NT_proBNP OR=3.716與Liu[7](OR=3.30)的研究結果也較為接近。CIN組及非CIN組中位數均在Kurtul等研究結果之間，且與后者更為接近。本研究排除了急性心肌梗死患者，且CIN組患者平均年齡高于非CIN組患者，其它排除標準與Kurtul類似。術前危險因素的回歸統計中以約登指數得出的NT_proBNP截斷值為863ng/L時，做多元回歸統計僅有NT_proBNP為預測因素，而以接近CIN組中NT_proBNP中位數(1200ng/L)為截斷值時做單因素回歸僅有年齡和NT_proBNP有統計學意義，但進行多因素回歸時，高脂血癥、年齡、NT_proBNP及HDL水平下降，均有統計學意義，因此對于NT_proBNP水平更高的人群，高脂血癥、年齡、NT_proBNP、HDL水平下降可能均為發生CI_AKI的危險因素或預測因素。本文中CIN組選取截斷值為1200ng/L，統計學分析呈現差異有統計學意義，NT_proBNP為CIN預測因素，恰好為非CIN組中位數的三倍，因此可以根據不同取值確定不同水平的危險因素，而最佳截斷值則應該根據臨床需要選擇。

NT_proBNP主要是通過腎臟來排泄[8]，研究表明腎功能衰竭的患者可導致BNP和NT_proBNP在體內濃度的升高[9,10]，然而和BNP相比，NT_proBNP的唯一清除途徑是經過腎小球的濾過。因此NT_proBNP水平變化是很好的早期腎功能受損的診斷標志。本研究結果顯示術后12小時血漿中NT_proBNP水平變化較術前明顯升高，并出現統計學差異，因此推測NT_proBNP水平變化可能是急性腎功能受損早期診斷價值[11，12]。

既往研究顯示Cysc[13,14]對CIN有預測價值，本研究中并未推斷出相似結論，但并不能因此否定CysC對CIN的預測價值。可能的原因包括入組患者時的選擇差異、樣本量偏小、地域差異以及儀器的靈敏度等偏差。

由于本研究為單中心，樣本數相對較少，數據整體呈偏態分布，高值稍多，均數均高于該年齡段正常值，部分數據分析結果顯示出現離群值。由于數據連續性問題，根據約登指數得出NT_proBNP截斷值明顯呈現陰性預測值為0，不能作為最完美的截斷值。另外研究前后必然存在其它不能控制的因素，對患者產生影響，例如一些藥物或者其它基礎疾病，遺傳背景等，因此需要更大樣本更全面的研究進一步證實NT_proBNP水平監測具備急性腎功能受損早期診斷價值。

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